Fase Ib-studie av KRAS G12C-hemmeren Adagrasib (MRTX849) i kombinasjon med PARP-hemmeren Olaparib hos pasienter med KRAS G12C-muterte avanserte solide svulster, med fokus på gynekologisk, bryst-, bukspyttkjertel- og KEAP1-mutert ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må være ≥ 18 år og må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for påmelding til studien.

  1. Doseeskaleringskohort: Histologisk bekreftet diagnose av en solid tumor malignitet med en KRAS G12C-mutasjon. Deltakere er kvalifisert basert på påvisning av disse mutasjonene i tumorvev eller plasmasirkulerende tumor-DNA (ctDNA) med et minimum VAF på 1 %.
  2. Doseutvidelse kohort 1: Histologisk bekreftet diagnose avansert kreft i bukspyttkjertelen med KRAS G12C-mutasjon. Deltakerne må ha utviklet seg på minst 1 tidligere linje med standard systemisk terapi og må være kvalifisert basert på påvisning av KRAS G12C-mutasjon i tumorvev eller ctDNA med et minimum VAF på 1 %.
  3. Doseutvidelse kohort 2: Histologisk bekreftet diagnose av avansert brystkreft med KRAS G12C-mutasjon. Deltakerne må ha utviklet seg på minst 1 tidligere linje med standard systemisk terapi og må være kvalifisert basert på påvisning av KRAS G12C-mutasjon i tumorvev eller ctDNA med et minimum VAF på 1 %.
  4. Doseutvidelse kohort 3: Histologisk bekreftet diagnose av avansert livmor- eller epitelial eggstokkreft med KRAS G12C-mutasjon. Deltakerne må ha utviklet seg på minst 1 tidligere linje med standard systemisk terapi og må være kvalifisert basert på påvisning av KRAS G12C-mutasjon i tumorvev eller ctDNA med et minimum VAF på 1 %.
  5. Doseutvidelse kohort 4: Histologisk bekreftet diagnose av NSCLC med KRAS G12C og KEAP1 ko-mutasjoner. Deltakerne må ha utviklet seg på minst 1 tidligere linje med standard systemisk terapi og må være kvalifisert basert på påvisning av KRAS G12C og KEAP1 ko-mutasjoner i tumorvev eller plasmasirkulerende tumor-DNA (ctDNA) med et minimum VAF på 1 %.
  6. Ikke-opererbar eller metastatisk sykdom og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.
  7. Tilstedeværelse av tumorlesjoner som skal evalueres i henhold til RECIST 1.1 av hovedetterforskeren. Deltakerne må ha evaluerbar eller målbar sykdom for doseøkningskullet og må ha målbar sykdom for doseekspansjonskohorter 1-4.
  8. Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
  9. Forventet levetid på minst 3 måneder.
  10. Den siste tidligere systemiske terapien (f.eks. kjemoterapi, immunterapi eller undersøkelsesmiddel) og strålebehandling ble avsluttet minst 2 uker før første dosedato.
  11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus i 0 eller 1 (se vedlegg 1).

  12. Laboratorieverdier innenfor screeningsperioden:

      1. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L
      2. Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
      3. Hemoglobin ≥ 10 g/dL, i fravær av transfusjoner i minst 28 dager
      4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (hvis assosiert med levermetastaser eller Gilberts sykdom, ≤ 3 x ULN)
      5. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (hvis assosiert med levermetastaser, ≤ 5 x ULN)
      6. Kreatininclearance ≥51mL/min beregnet ved hjelp av en validert prediksjonsligning: 140 - alder (år) ∙ Vekt (Kg) ∙ F Estimat GFR = ---------------------------- --------------- serumkreatin (mg/dL) ∙ 72 hvor F=0,85 for kvinner og F=1 for menn.
  13. Effekten av adagrasib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi de terapeutiske midlene som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner og menn, som er seksuelt aktive og i fertil alder, godta å bruke to svært effektive former for prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 6 måneder etter avsluttet studiebehandling (MDA Policy CLN 1114). Dette inkluderer alle kvinnelige deltakere, mellom begynnelsen av menstruasjonen mellom 18 og 55 år, med mindre pasienten har en gjeldende eksklusjonsfaktor som kan være en av følgende: (i) Postmenopausal (ingen menstruasjon i mer enn eller lik 12 påfølgende måneder ); (ii) historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi; (iii) Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har mottatt strålebehandling av hele bekkenet); (iv) Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre; (v) stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for minst 1 år siden; og (vi) kjemoterapi-indusert menopause med minst 1 års intervall siden siste menstruasjon. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Subjekt/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler, og kondomer pluss spermicid. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
  14. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon og unngå å donere sæd før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullføring av studien.
  15. Tidligere behandling med en terapi rettet mot PARP- eller KRAS G12C-mutasjon er tillatt.
  16. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
  17. Villig til å følge instruksjoner og krav til kliniske utprøvinger.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som presenterer noe av følgende vil ikke bli inkludert i studien:

  1. Aktive hjernemetastaser. Deltakere er kvalifisert dersom hjernemetastaser behandles adekvat og pasientene er nevrologisk stabile (bortsett fra gjenværende tegn eller symptomer relatert til sentralnervesystemet (CNS) behandling) i minst 2 uker før påmelding uten bruk av kortikosteroider eller er på en stabil eller avtagende dose på ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende).
  2. Deltakere med karsinomatøs meningitt.
  3. Deltakere med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
  4. Deltakere som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1), unntatt alopecia.
  5. Anamnese med betydelig hemoptyse eller blødning innen 4 uker etter første dosedato.
  6. Gjennomgått en større operasjon innen 4 uker etter første dosedato, eller ikke kommet seg etter noen større operasjon som skjedde >2 uker før studiebehandlingen startet.
  7. Gjennomgått allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
  8. Anamnese med tarmsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, større magekirurgi eller andre gastrointestinale tilstander (f.eks. ukontrollert kvalme, oppkast, malabsorpsjonssyndrom) som sannsynligvis vil endre absorpsjonen av studiebehandlingen eller resultere i manglende evne til å svelge orale medisiner.

  9. Noen av følgende hjerteabnormaliteter:

     1. Ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding
     2. Kongestiv hjertesvikt NYHA ≥ Klasse 3 innen 6 måneder før påmelding
     3. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %
     4. QTc > 480 millisekunder eller medisinsk eller umiddelbar familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom
     5. Symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer eller annen arytmi innen 6 før innmelding
  10. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før registrering.
  11. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere eller moderate CYP3A-hemmere oppført i vedlegg 2, tabell 23. Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker.
  12. Samtidig bruk av kjente sterke eller moderate CYP3A-induktorer oppført i vedlegg 2, tabell 23. Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker.

  13. Bruk av et medikament med noen av følgende egenskaper, som ikke kan byttes til en alternativ behandling før studiestart:

      1. Substrat av P-gp med smal terapeutisk indeks
      2. Sterk hemmer av BCRP
      3. Protonpumpehemmer
      4. Kjent risiko for QT-forlengelse eller Torsades de Pointes

  14. Se vedlegg 2 for lister over medisiner som bør unngås. Kjent eller mistenkt tilstedeværelse av en annen malignitet, med mindre den behandles kurativt, uten tegn på sykdom for

      ≥5 år med unntak av adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1-grad 1 endometriekarsinom.

  15. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller akutt eller kronisk

      Hepatitt B eller C infeksjon. Merk at følgende er tillatt:

      1. Deltakere behandlet for hepatitt C uten påvisbar viral belastning;
      2. Deltakere behandlet for HIV uten påvisbar viral belastning i minst 1 måned før registrering mens de var på et stabilt regime med midler som ikke er sterke hemmere av CYP3A4; og
  16. Svangerskap. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest dokumentert innen 28-dagers screeningsperioden før start av studiemedikamentet.
  17. Amming eller planlegger å amme under studien eller innen 6 måneder etter studiebehandlingen.
  18. Enhver alvorlig sykdom, ukontrollert mellomløpende sykdom, psykiatrisk sykdom, aktiv eller ukontrollert infeksjon eller annen medisinsk historie, inkludert laboratorieresultater, som etter etterforskerens mening sannsynligvis vil forstyrre deltakerens deltakelse i studien, eller med tolkning av resultatene.
  19. Anamnese med ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 6 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning
  20. Deltakere med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet