Fas Ib-studie av KRAS G12C-hämmaren Adagrasib (MRTX849) i kombination med PARP-hämmaren Olaparib hos patienter med KRAS G12C-muterade avancerade solida tumörer, med fokus på gynekologisk, bröst-, pankreas- och KEAP1-muterad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste vara ≥ 18 år gamla och måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till registrering i studien.

  1. Doseskaleringskohort: Histologiskt bekräftad diagnos av en solid tumörmalignitet med en KRAS G12C-mutation. Deltagare är berättigade baserat på upptäckt av dessa mutationer i tumörvävnad eller plasmacirkulerande tumör-DNA (ctDNA) med ett minimum VAF på 1 %.
  2. Dosexpansionskohort 1: Histologiskt bekräftad diagnos avancerad pankreascancer med KRAS G12C-mutation. Deltagarna måste ha utvecklats på minst en tidigare linje av standardsystemisk terapi och måste vara berättigade baserat på detektion av KRAS G12C-mutation i tumörvävnad eller ctDNA med ett minimum VAF på 1 %.
  3. Dosexpansionskohort 2: Histologiskt bekräftad diagnos av avancerad bröstcancer med KRAS G12C-mutation. Deltagarna måste ha utvecklats på minst en tidigare linje av standardsystemisk terapi och måste vara berättigade baserat på detektion av KRAS G12C-mutation i tumörvävnad eller ctDNA med ett minimum VAF på 1 %.
  4. Dosexpansionskohort 3: Histologiskt bekräftad diagnos av avancerad livmoder- eller epitelial äggstockscancer med KRAS G12C-mutation. Deltagarna måste ha utvecklats på minst en tidigare linje av standardsystemisk terapi och måste vara berättigade baserat på detektion av KRAS G12C-mutation i tumörvävnad eller ctDNA med ett minimum VAF på 1 %.
  5. Dosexpansionskohort 4: Histologiskt bekräftad diagnos av NSCLC med KRAS G12C och KEAP1 sammutationer. Deltagarna måste ha utvecklats på minst en tidigare linje av standardsystemisk terapi och måste vara berättigade baserat på detektion av KRAS G12C- och KEAP1-kommutationer i tumörvävnad eller plasmacirkulerande tumör-DNA (ctDNA) med ett minimum VAF på 1 %.
  6. Ooperbar eller metastaserande sjukdom och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva.
  7. Förekomst av tumörlesioner som ska utvärderas enligt RECIST 1.1 av huvudutredaren. Deltagarna måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom för dosökningskohorten och måste ha mätbar sjukdom för dosexpansionskohorter 1-4.
  8. Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är berättigade till denna prövning.
  9. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
  10. Den senaste tidigare systemiska behandlingen (t.ex. kemoterapi, immunterapi eller prövningsmedel) och strålbehandling avbröts minst 2 veckor före första dosdatum.
  11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus i 0 eller 1 (se bilaga 1).

  12. Laboratorievärden inom screeningsperioden:

      1. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
      2. Trombocytantal ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
      3. Hemoglobin ≥ 10 g/dL, i frånvaro av transfusioner i minst 28 dagar
      4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) (om associerat med levermetastaser eller Gilberts sjukdom, ≤ 3 x ULN)
      5. Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 x ULN (om associerat med levermetastaser, ≤ 5 x ULN)
      6. Kreatininclearance ≥51mL/min beräknat med en validerad prediktionsekvation: 140 - ålder (år) ∙ Vikt (Kg) ∙ F Uppskattad GFR = ---------------------------- --------------- serumkreatin (mg/dL) ∙ 72 där F=0,85 för kvinnor och F=1 för män.
  13. Effekterna av adagrasib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom de terapeutiska medlen som används i denna studie är kända för att vara teratogena måste kvinnor och män, som är sexuellt aktiva och i fertil ålder, gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 6 månader efter avslutad studiebehandling (MDA Policy CLN 1114). Detta inkluderar alla kvinnliga deltagare, mellan menstruationsstart mellan 18 och 55 år, såvida inte patienten uppvisar en tillämplig uteslutningsfaktor som kan vara något av följande: (i) Postmenopausal (ingen menstruation på mer än eller lika med 12 på varandra följande månader ); (ii) historia av hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi; (iii) Ovariesvikt (follikelstimulerande hormon och östradiol i klimakteriet, som har fått strålbehandling av hela bäckenet); (iv) Historik av bilateral tubal ligering eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur; (v) strålningsinducerad ooforektomi med senaste menstruation för minst 1 år sedan; och (vi) kemoterapi-inducerad klimakteriet med minst 1 års intervall sedan senaste mens. Godkända preventivmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, försöksperson/partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermiedödande medel. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela försökets varaktighet och drogen är en acceptabel praxis; Men periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
  14. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel och undvika att donera spermier före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad studie.
  15. Tidigare behandling med en terapi riktad mot PARP- eller KRAS G12C-mutation är tillåten.
  16. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
  17. Villig att följa instruktioner och krav för kliniska prövningar.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som presenterar något av följande kommer inte att inkluderas i studien:

  1. Aktiva hjärnmetastaser. Deltagarna är berättigade om hjärnmetastaser behandlas adekvat och patienterna är neurologiskt stabila (förutom kvarvarande tecken eller symtom relaterade till behandling av centrala nervsystemet (CNS) i minst 2 veckor före inskrivningen utan användning av kortikosteroider eller är på en stabil eller minskande dos på ≤ 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande).
  2. Deltagare med karcinomatös meningit.
  3. Deltagare med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med drag som tyder på MDS/AML.
  4. Deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (d.v.s. har kvarvarande toxicitet > grad 1), exklusive alopeci.
  5. Historik av betydande hemoptys eller blödning inom 4 veckor efter det första dosdatumet.
  6. Genomgått en större operation inom 4 veckor efter första dosdatum, eller inte återhämtat sig från någon större operation som inträffade >2 veckor innan studiebehandlingen påbörjades.
  7. Genomgått allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
  8. Historik av tarmsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, större magkirurgi eller andra gastrointestinala tillstånd (t.ex. okontrollerat illamående, kräkningar, malabsorptionssyndrom) som sannolikt förändrar absorptionen av studiebehandlingen eller resulterar i oförmåga att svälja orala mediciner.

  9. Någon av följande hjärtavvikelser:

     1. Instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning
     2. Kongestiv hjärtsvikt NYHA ≥ Klass 3 inom 6 månader före inskrivning
     3. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
     4. QTc > 480 millisekunder eller medicinsk eller omedelbar familjehistoria av medfött långt QT-syndrom
     5. Symtomatisk eller okontrollerad förmaksflimmer eller annan arytmi inom 6 före inskrivning
  10. Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före inskrivning.
  11. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare eller måttliga CYP3A-hämmare listade i bilaga 2, tabell 23. Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 2 veckor.
  12. Samtidig användning av kända starka eller måttliga CYP3A-inducerare listade i bilaga 2, tabell 23. Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 5 veckor.

  13. Användning av ett läkemedel med någon av följande egenskaper som inte kan bytas till en alternativ behandling innan studiestart:

      1. Substrat av P-gp med smalt terapeutiskt index
      2. Stark hämmare av BCRP
      3. Protonpumpshämmare
      4. Känd risk för QT-förlängning eller Torsades de Pointes

  14. Se bilaga 2 för listor över läkemedel att undvika. Känd eller misstänkt förekomst av annan malignitet, såvida den inte behandlas botande, utan tecken på sjukdom för

      ≥5 år med undantag för adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1-grad 1 endometriekarcinom.

  15. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller akut eller kronisk

      Hepatit B eller C infektion. Observera att följande är tillåtna:

      1. Deltagare som behandlas för hepatit C utan någon detekterbar virusmängd;
      2. Deltagare som behandlats för HIV utan någon detekterbar virusmängd under minst 1 månad före inskrivningen medan de var på en stabil regim av medel som inte är starka hämmare av CYP3A4; och
  16. Graviditet. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest dokumenterat inom den 28-dagars screeningperioden före start av studieläkemedlet.
  17. Amning eller planerar att amma under studien eller inom 6 månader efter studiebehandlingen.
  18. All allvarlig sjukdom, okontrollerad interaktuell sjukdom, psykiatrisk sjukdom, aktiv eller okontrollerad infektion eller annan medicinsk historia, inklusive laboratorieresultat, som enligt utredarens åsikt sannolikt skulle störa deltagarens deltagande i studien, eller med tolkning av resultaten.
  19. Historik med okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 6 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning
  20. Deltagare med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen