A KRAS G12C gátló Adagrasib (MRTX849) és a PARP gátló olaparib kombinációjának Ib fázisú vizsgálata KRAS G12C mutációval rendelkező, előrehaladott szilárd daganatokban szenvedő betegeknél, a nőgyógyászati, emlő-, hasnyálmirigy- és nem KEAP-1 daganatos daganatos betegségekre összpontosítva

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek legalább 18 évesnek kell lenniük, és meg kell felelniük az összes alábbi felvételi kritériumnak ahhoz, hogy részt vehessenek a vizsgálatban.

  1. Dóziseszkalációs kohorsz: KRAS G12C mutációval rendelkező szolid tumor rosszindulatú daganat szövettanilag megerősített diagnózisa. A résztvevők jogosultak ezen mutációk kimutatása alapján a tumorszövetben vagy a plazmában keringő tumor DNS-ben (ctDNS), legalább 1%-os VAF-értékkel.
  2. 1. dóziskiterjesztési csoport: Szövettanilag megerősített diagnózis előrehaladott hasnyálmirigyrák KRAS G12C mutációval. A résztvevőknek legalább 1 korábbi standard szisztémás terápia során előrehaladottnak kell lenniük, és alkalmasnak kell lenniük a KRAS G12C mutáció daganatszövetben vagy ctDNS-ben történő kimutatása alapján legalább 1%-os VAF-értékkel.
  3. 2. dóziskiterjesztési csoport: KRAS G12C mutációval rendelkező előrehaladott emlőrák szövettanilag megerősített diagnózisa. A résztvevőknek legalább 1 korábbi standard szisztémás terápia során előrehaladottnak kell lenniük, és alkalmasnak kell lenniük a KRAS G12C mutáció daganatszövetben vagy ctDNS-ben történő kimutatása alapján legalább 1%-os VAF-értékkel.
  4. 3. dóziskiterjesztési kohorsz: KRAS G12C mutációval járó előrehaladott méh- vagy epiteliális petefészekrák szövettanilag megerősített diagnózisa. A résztvevőknek legalább 1 korábbi standard szisztémás terápia során előrehaladottnak kell lenniük, és alkalmasnak kell lenniük a KRAS G12C mutáció daganatszövetben vagy ctDNS-ben történő kimutatása alapján legalább 1%-os VAF-értékkel.
  5. 4. dóziskiterjesztési csoport: KRAS G12C és KEAP1 komutációkkal járó NSCLC szövettanilag megerősített diagnózisa. A résztvevőknek legalább 1 korábbi standard szisztémás terápia során előrehaladottnak kell lenniük, és alkalmasnak kell lenniük a KRAS G12C és KEAP1 komutációk kimutatása alapján a tumorszövetben vagy a plazmában keringő tumor DNS-ben (ctDNS), legalább 1%-os VAF-értékkel.
  6. Nem reszekálható vagy áttétes betegség, amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések.
  7. A daganatos elváltozások jelenlétét a RECIST 1.1 szerint kell értékelni a vezető vizsgálónak. A résztvevőknek értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük a dóziseszkalációs kohorszhoz, és mérhető betegséggel kell rendelkezniük az 1-4. dóziskiterjesztési kohorszhoz.
  8. Azok a résztvevők, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvedtek, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.
  9. A várható élettartam legalább 3 hónap.
  10. A legutóbbi korábbi szisztémás terápiát (például kemoterápiát, immunterápiát vagy vizsgálati szert) és sugárterápiát legalább 2 héttel az első adag beadása előtt abbahagyták.
  11. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 (lásd az 1. mellékletet).

  12. Laboratóriumi értékek a szűrési időszakban:

      1. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/L
      2. Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
      3. Hemoglobin ≥ 10 g/dl, legalább 28 napig transzfúzió hiányában
      4. Összes bilirubin ≤ 1,5 x normál felső határ (ULN) (ha májáttétekkel vagy Gilbert-kórral társul, ≤ 3 x ULN)
      5. Aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5 x ULN (ha májmetasztázisokkal társul, ≤ 5 x ULN)
      6. Kreatinin-clearance ≥51 ml/perc validált előrejelzési egyenlettel számítva: 140 - életkor (év) ∙ Súly (kg) ∙ F Becsült GFR = ---------------------- --------------- szérum kreatin (mg/dL) ∙ 72 ahol F=0,85 nőknél és F=1 férfiaknál.
  13. Az adagrasib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a szexuálisan aktív és fogamzóképes nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés befejezését követő 6 hónapig (MDA Policy CLN 1114). Ez magában foglalja az összes női résztvevőt, a menstruáció kezdete között 18 és 55 év között, kivéve, ha a beteg egy alkalmazható kizáró tényezővel jelentkezik, amely a következők egyike lehet: (i) Postmenopauzás (12 egymást követő hónapnál hosszabb vagy azzal egyenlő menstruáció nincs). ); (ii) A kórtörténetben előfordult méheltávolítás vagy kétoldali salpingo-oophorectomia; (iii) petefészek-elégtelenség (tüszőstimuláló hormon és ösztradiol a menopauzás tartományban, akik teljes kismedencei sugárterápiát kaptak); (iv) Az anamnézisben szereplő kétoldali petevezeték lekötés vagy más műtéti sterilizációs eljárás; (v) sugárzás által kiváltott petefészek-eltávolítás, az utolsó menstruációval legalább 1 éve; és (vi) kemoterápia által kiváltott menopauza az utolsó menstruáció óta legalább 1 év elteltével. A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű), méhen belüli eszköz (IUD), petevezeték lekötése vagy méheltávolítás, alany/partner vazektómia után, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók, óvszer és spermicid. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
  14. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell egyezniük abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak, és kerülniük kell a spermiumok adományozását a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálat befejezése után 6 hónapig.
  15. A PARP vagy KRAS G12C mutációt célzó terápiával történő előzetes kezelés megengedett.
  16. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
  17. Hajlandó betartani a klinikai vizsgálati utasításokat és követelményeket.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik a következők valamelyikét mutatják be, nem vesznek részt a vizsgálatban:

  1. Aktív agyi metasztázisok. A résztvevők akkor jogosultak a részvételre, ha az agyi metasztázisokat megfelelően kezelték, és a betegek neurológiailag stabilak (kivéve a központi idegrendszeri kezeléssel kapcsolatos reziduális tüneteket vagy tüneteket) a felvétel előtt legalább 2 hétig kortikoszteroid alkalmazása nélkül, vagy stabil állapotúak. vagy napi ≤ 10 mg prednizon (vagy azzal egyenértékű) csökkentő dózissal.
  2. Karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedők.
  3. Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló jelekkel rendelkező résztvevők.
  4. Azok a résztvevők, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz reziduális toxicitásuk > 1. fokozat), az alopecia kivételével.
  5. Jelentős hemoptysis vagy vérzés az anamnézisben az első adag beadását követő 4 héten belül.
  6. Nagy műtéten esett át az első adag beadását követő 4 héten belül, vagy nem gyógyult meg olyan jelentős műtétből, amely több mint 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt történt.
  7. Allogén csontvelő-transzplantáción vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáción (dUCBT) esett át.
  8. Az anamnézisben szereplő bélbetegség, gyulladásos bélbetegség, nagy gyomorműtét vagy egyéb gyomor-bélrendszeri állapot (pl. ellenőrizetlen hányinger, hányás, felszívódási zavar szindróma), amelyek valószínűleg megváltoztatják a vizsgálati kezelés felszívódását vagy az orális gyógyszerek lenyelésének képtelenségét eredményezhetik.

  9. Az alábbi szívelégtelenségek bármelyike:

     1. Instabil angina pectoris vagy miokardiális infarktus a felvételt megelőző 6 hónapon belül
     2. Pangásos szívelégtelenség NYHA ≥ 3. osztály a felvételt megelőző 6 hónapon belül
     3. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%
     4. QTc > 480 milliszekundum vagy veleszületett hosszú QT-szindróma orvosi vagy közvetlen családi anamnézisében
     5. Tünetekkel járó vagy kontrollálatlan pitvarfibrilláció vagy egyéb aritmia a felvétel előtt 6 napon belül
  10. Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
  11. A 2. függelék 23. táblázatában felsorolt ​​ismert erős CYP3A gátlók vagy mérsékelt CYP3A gátlók egyidejű alkalmazása. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak 2 hét.
  12. A 2. függelék 23. táblázatában felsorolt ​​ismert erős vagy mérsékelt CYP3A induktorok egyidejű alkalmazása. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak 5 hét.

  13. Az alábbi jellemzők bármelyikével rendelkező gyógyszer alkalmazása, amely nem váltható át alternatív kezelésre a vizsgálatba való belépés előtt:

      1. Szűk terápiás indexű P-gp szubsztrát
      2. Erős BCRP inhibitor
      3. Protonpumpa gátló
      4. A QT-megnyúlás vagy a Torsades de Pointes ismert kockázata

  14. Az elkerülendő gyógyszerek felsorolását lásd a 2. függelékben. Más rosszindulatú daganat ismert vagy gyanított jelenléte, kivéve, ha gyógyítóan kezelték, betegségre utaló jelek nélkül

      ≥5 év, kivéve a megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítóan kezelt méhnyakrák, in situ ductalis karcinóma (DCIS), 1. stádiumú, 1. fokozatú endometrium karcinóma.

  15. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert anamnézisében, vagy akut vagy krónikus

      Hepatitis B vagy C fertőzés. Vegye figyelembe, hogy a következők megengedettek:

      1. A hepatitis C miatt kezelt résztvevők kimutatható vírusterhelés nélkül;
      2. Azok a résztvevők, akiket HIV-vel kezeltek, és a beiratkozás előtt legalább 1 hónapig nem volt kimutatható vírusterhelés, miközben olyan szereket szedtek, amelyek nem erős CYP3A4 inhibitorok; és
  16. Terhesség. A WOCBP-nek negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell dokumentálnia a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 28 napos szűrési időszakban.
  17. Szoptatás vagy szoptatás tervezése a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelést követő 6 hónapon belül.
  18. Bármilyen súlyos betegség, kontrollálatlan intercurrens betegség, pszichiátriai betegség, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés vagy egyéb kórtörténet, beleértve a laboratóriumi eredményeket is, amely a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg megzavarná a résztvevőt a vizsgálatban való részvételében, vagy az eredmények értelmezése.
  19. Nem kontrollált kamrai aritmia anamnézisében, közelmúltban (6 hónapon belül) szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos görcsroham, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfia (HRCT) vizsgálaton
  20. Azok a résztvevők, akik ismerten túlérzékenyek az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára