Fase Ib-studie van de KRAS G12C-remmer Adagrasib (MRTX849) in combinatie met de PARP-remmer Olaparib bij patiënten met KRAS G12C-gemuteerde geavanceerde solide tumoren, met een focus op gynaecologische, borst-, pancreas- en KEAP1-gemuteerde niet-kleincellige longkankers

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten ≥ 18 jaar oud zijn en aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.

  1. Dosisescalatiecohort: Histologisch bevestigde diagnose van een solide tumormaligniteit met een KRAS G12C-mutatie. Deelnemers komen in aanmerking op basis van detectie van deze mutaties in tumorweefsel of plasma circulerend tumor-DNA (ctDNA) met een minimale VAF van 1%.
  2. Dosisuitbreiding cohort 1: Histologisch bevestigde diagnose gevorderde pancreaskanker met KRAS G12C-mutatie. Deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt met ten minste 1 eerdere lijn van standaard systemische therapie en moeten in aanmerking komen op basis van detectie van KRAS G12C-mutatie in tumorweefsel of ctDNA met een minimale VAF van 1%.
  3. Dosisuitbreiding cohort 2: Histologisch bevestigde diagnose van gevorderde borstkanker met KRAS G12C-mutatie. Deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt met ten minste 1 eerdere lijn van standaard systemische therapie en moeten in aanmerking komen op basis van detectie van KRAS G12C-mutatie in tumorweefsel of ctDNA met een minimale VAF van 1%.
  4. Dosisuitbreiding cohort 3: Histologisch bevestigde diagnose van gevorderde baarmoeder- of epitheliale eierstokkanker met KRAS G12C-mutatie. Deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt met ten minste 1 eerdere lijn van standaard systemische therapie en moeten in aanmerking komen op basis van detectie van KRAS G12C-mutatie in tumorweefsel of ctDNA met een minimale VAF van 1%.
  5. Dosisuitbreiding cohort 4: Histologisch bevestigde diagnose van NSCLC met KRAS G12C- en KEAP1-commutaties. Deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt met ten minste één eerdere lijn van standaard systemische therapie en moeten in aanmerking komen op basis van detectie van KRAS G12C- en KEAP1-commutaties in tumorweefsel of plasma circulerend tumor-DNA (ctDNA) met een minimale VAF van 1%.
  6. Niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.
  7. Aanwezigheid van tumorlaesies moet worden beoordeeld volgens RECIST 1.1 door de hoofdonderzoeker. Deelnemers moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben voor het dosisescalatiecohort en moeten een meetbare ziekte hebben voor de dosisuitbreidingscohorten 1-4.
  8. Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
  9. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
  10. Meest recente eerdere systemische therapie (bijv. chemotherapie, immuuntherapie of onderzoeksmiddel) en bestralingstherapie die minstens 2 weken vóór de datum van de eerste dosis zijn stopgezet.
  11. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) in 0 of 1 (zie bijlage 1).

  12. Laboratoriumwaarden binnen de screeningsperiode:

      1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l
      2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
      3. Hemoglobine ≥ 10 g/dl, bij afwezigheid van transfusies gedurende minimaal 28 dagen
      4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (indien geassocieerd met levermetastasen of de ziekte van Gilbert, ≤ 3 x ULN)
      5. Aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN (indien geassocieerd met levermetastasen, ≤ 5 x ULN)
      6. Creatinineklaring ≥51 ml/min berekend met behulp van een gevalideerde voorspellingsvergelijking: 140 - leeftijd (jaren) ∙ Gewicht (kg) ∙ F Schatting GFR = --------------------- --------------- serumcreatine (mg/dl) ∙ 72 waarbij F=0,85 voor vrouwen en F=1 voor mannen.
  13. De effecten van adagrasib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat de therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen en mannen, die seksueel actief zijn en zwanger kunnen worden, akkoord gaan met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na beëindiging van de onderzoeksbehandeling (MDA-beleid CLN 1114). Dit omvat alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie tussen 18 en 55 jaar, tenzij de patiënt zich presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor die een van de volgende kan zijn: (i) Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden ); (ii) Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie; (iii) Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze, die volledige bekkenradiatietherapie hebben gekregen); (iv) Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure; (v) door straling geïnduceerde ovariëctomie met de laatste menstruatie minstens 1 jaar geleden; en (vi) door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van ten minste 1 jaar sinds de laatste menstruatie. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
  14. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken en het doneren van sperma te vermijden voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van het onderzoek.
  15. Voorafgaande behandeling met een therapie gericht op PARP- of KRAS G12C-mutatie is toegestaan.
  16. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.
  17. Bereid om te voldoen aan de instructies en vereisten voor klinische onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die een van de volgende symptomen vertonen, worden niet in het onderzoek opgenomen:

  1. Actieve hersenmetastasen. Deelnemers komen in aanmerking als hersenmetastasen adequaat worden behandeld en patiënten neurologisch stabiel zijn (met uitzondering van resterende tekenen of symptomen die verband houden met de behandeling van het centrale zenuwstelsel (CZS)) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving zonder het gebruik van corticosteroïden of op een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of gelijkwaardig).
  2. Deelnemers met carcinomateuze meningitis.
  3. Deelnemers met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
  4. Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (dat wil zeggen resttoxiciteiten > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia.
  5. Voorgeschiedenis van significante bloedspuwing of bloeding binnen 4 weken na de eerste dosisdatum.
  6. Een grote operatie heeft ondergaan binnen 4 weken na de datum van de eerste dosis, of niet hersteld is van een grote operatie die langer dan 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling heeft plaatsgevonden.
  7. Allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT) ondergaan.
  8. Voorgeschiedenis van darmziekte, inflammatoire darmziekte, grote maagchirurgie of andere gastro-intestinale aandoeningen (bijv. ongecontroleerde misselijkheid, braken, malabsorptiesyndroom) die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksbehandeling zullen veranderen of resulteren in het onvermogen om orale medicatie door te slikken.

  9. Een van de volgende hartafwijkingen:

     1. Instabiele angina pectoris of hartinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
     2. Congestief hartfalen NYHA ≥ Klasse 3 binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
     3. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%
     4. QTc > 480 milliseconden of medische of directe familiegeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom
     5. Symptomatische of ongecontroleerde atriale fibrillatie of andere aritmie binnen 6 voorafgaand aan inschrijving
  10. Voorgeschiedenis van een beroerte of TIA binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
  11. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers of matige CYP3A-remmers vermeld in bijlage 2, tabel 23. De vereiste wash-outperiode vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling bedraagt ​​2 weken.
  12. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke of matige CYP3A-inductoren, vermeld in bijlage 2, tabel 23. De vereiste wash-outperiode vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling bedraagt ​​5 weken.

  13. Gebruik van een medicijn met een van de volgende kenmerken, dat niet vóór deelname aan het onderzoek kan worden overgezet op een alternatieve behandeling:

      1. Substraat van P-gp met smalle therapeutische index
      2. Sterke remmer van BCRP
      3. Protonpompremmer
      4. Bekend risico op QT-verlenging of Torsades de Pointes

  14. Zie bijlage 2 voor een overzicht van te vermijden medicijnen. Bekende of vermoede aanwezigheid van een andere maligniteit, tenzij curatief behandeld, zonder bewijs van ziekte

      ≥5 jaar met uitzondering van adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de baarmoederhals, ductaal carcinoom in situ (DCIS), fase 1-graad 1 endometriumcarcinoom.

  15. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of acuut of chronisch

      Hepatitis B- of C-infectie. Houd er rekening mee dat het volgende is toegestaan:

      1. Deelnemers behandeld voor hepatitis C zonder detecteerbare virale lading;
      2. Deelnemers die gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de inschrijving voor HIV zijn behandeld zonder detecteerbare virale last, terwijl ze een stabiel regime volgen met middelen die geen sterke remmers van CYP3A4 zijn; En
  16. Zwangerschap. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben, gedocumenteerd binnen de screeningsperiode van 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
  17. Borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na de onderzoeksbehandeling.
  18. Elke ernstige ziekte, ongecontroleerde bijkomende ziekte, psychiatrische ziekte, actieve of ongecontroleerde infectie, of andere medische voorgeschiedenis, inclusief laboratoriumresultaten, die, naar de mening van de onderzoeker, waarschijnlijk de deelname van de deelnemer aan het onderzoek of de deelname aan het onderzoek zou belemmeren. interpretatie van de resultaten.
  19. Voorgeschiedenis van ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 6 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige epilepsiestoornis, onstabiele compressie van het ruggenmerg, vena cava superieur syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT)-scan
  20. Deelnemers met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of voor één van de hulpstoffen van het product