婦人科がん、乳がん、膵臓がんおよびKEAP1変異非小細胞肺がんに焦点を当てた、KRAS G12C変異進行性固形腫瘍患者を対象とした、KRAS G12C阻害剤アダグラシブ（MRTX849）とPARP阻害剤オラパリブの併用の第Ib相試験

包含基準:

• 研究に登録するには、参加者は 18 歳以上であり、以下の参加基準をすべて満たしている必要があります。

  1. 用量漸増コホート: KRAS G12C 変異を伴う固形腫瘍悪性腫瘍の診断が組織学的に確認されました。 参加者は、腫瘍組織または血漿循環腫瘍 DNA (ctDNA) におけるこれらの変異の検出に基づいて、最低 1% の VAF で適格とされます。
  2. 用量拡大コホート 1: 組織学的に診断が確認された、KRAS G12C 変異を伴う進行膵臓がん。 参加者は、過去に少なくとも 1 つの標準全身療法で進行している必要があり、腫瘍組織または ctDNA における KRAS G12C 変異の検出に基づいて、VAF が最低 1% であることが条件となります。
  3. 用量拡大コホート 2: KRAS G12C 変異を伴う進行性乳がんの組織学的に診断が確認された。 参加者は、過去に少なくとも 1 つの標準全身療法で進行している必要があり、腫瘍組織または ctDNA における KRAS G12C 変異の検出に基づいて、VAF が最低 1% であることが条件となります。
  4. 用量拡大コホート 3: KRAS G12C 変異を伴う進行性子宮癌または上皮性卵巣癌の組織学的に確認された診断。 参加者は、過去に少なくとも 1 つの標準全身療法で進行している必要があり、腫瘍組織または ctDNA における KRAS G12C 変異の検出に基づいて、VAF が最低 1% であることが条件となります。
  5. 用量拡大コホート 4: KRAS G12C および KEAP1 共変異を伴う NSCLC の診断が組織学的に確認されました。 参加者は、少なくとも 1 つの以前の標準全身療法で進行している必要があり、腫瘍組織または血漿循環腫瘍 DNA (ctDNA) における KRAS G12C および KEAP1 共変異の検出に基づいて、最低 1% の VAF で資格がある必要があります。
  6. 切除不能または転移性の疾患であり、標準的な治療法または緩和策が存在しないか、もはや効果がないもの。
  7. 腫瘍病変の存在は、主任研究者によってRECIST 1.1に従って評価されます。 参加者は、用量漸増コホートでは評価可能なまたは測定可能な疾患を有していなければならず、用量拡大コホート 1 ～ 4 では測定可能な疾患を有している必要があります。
  8. 悪性腫瘍の既往または併発があり、その自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない参加者は、この試験の参加資格がある。
  9. 余命は少なくとも3か月。
  10. 最近の以前の全身療法（例、化学療法、免疫療法、または治験薬）および放射線療法は、初回投与日の少なくとも2週間前に中止されました。
  11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0 または 1 (付録 1 を参照)。

  12. スクリーニング期間内の検査値:

      1. 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 109/L
      2. 血小板数 ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
      3. ヘモグロビン ≥ 10 g/dL、少なくとも 28 日間輸血がない場合
      4. 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) (肝転移またはギルバート病に関連する場合、≤ 3 x ULN)
      5. アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) およびアラニン トランスアミナーゼ (ALT) ≤ 2.5 x ULN (肝転移に関連する場合、≤ 5 x ULN)
      6. クレアチニンクリアランス ≥51mL/min 検証済みの予測式を使用して計算: 140 - 年齢 (歳) ∙ 体重 (Kg) ∙ F 推定 GFR = --------------------- --------------- 血清クレアチン (mg/dL) ∙ 72 ここで、女性の場合は F=0.85、男性の場合は F=1。
  13. 発育中のヒト胎児に対するアダグラシブの影響は不明です。 この理由と、この試験で使用された治療薬には催奇形性があることが知られているため、性的に活動的で妊娠の可能性のある女性と男性は、2 つの非常に効果的な避妊方法 (ホルモンまたはバリアによる避妊法、および避妊法) を使用することに同意する必要があります。禁欲）治験参加前、治験参加期間中、および治験治療終了後6か月間禁欲する（MDAポリシーCLN 1114）。 これには、患者が以下のいずれかの該当する除外要因を呈しない限り、月経開始年齢が 18 歳から 55 歳までのすべての女性参加者が含まれます。 (i) 閉経後 (連続 12 か月以上月経がない) ); (ii) 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の病歴; (iii) 卵巣不全（卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオールを服用している閉経期の患者で、骨盤全体への放射線療法を受けている人）。 (iv) 両側卵管結紮または別の外科的不妊手術の病歴。 (v) 最後の月経が少なくとも1年前に行われた放射線誘発卵巣摘出術。 (vi) 最後の月経から少なくとも 1 年の間隔がある化学療法誘発性閉経。 承認されている避妊方法は次のとおりです。 ホルモン避妊（つまり、避妊） 経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング）、子宮内避妊具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、精管切除術後の被験者/パートナー、埋め込み型または注射型避妊薬、およびコンドームと殺精子剤。 治験期間と薬物休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
  14. このプロトコルで治療を受ける、または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および試験終了後6か月間は適切な避妊をし、精子の提供を避けることに同意しなければなりません。
  15. PARP または KRAS G12C 変異を標的とする治療法による以前の治療は許可されます。
  16. 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
  17. 臨床試験の指示と要件に喜んで従う。

除外基準:

• 以下のいずれかを呈する参加者は研究に含まれません。

  1. 活動性脳転移。 参加者は、脳転移が適切に治療され、登録前少なくとも2週間神経学的に安定している（中枢神経系（CNS）治療に関連する兆候や症状が残存している場合を除く）コルチコステロイドを使用せず、または安定した治療を受けている場合に参加資格がある。またはプレドニゾンの用量を1日あたり10 mg以下（または同等量）に減らす。
  2. 癌性髄膜炎の参加者。
  3. 骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病、またはMDS/AMLを示唆する特徴のある参加者。
  4. 脱毛症を除く、以前の抗がん剤治療による有害事象から回復していない参加者（つまり、グレード1を超える残存毒性がある）。
  5. -初回投与日から4週間以内に重大な喀血または出血の病歴がある。
  6. -初回投与日から4週間以内に大手術を受けたか、治験治療開始の2週間以上前に受けた大手術から回復していない。
  7. 同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）を受けている。
  8. -腸疾患、炎症性腸疾患、大規模な胃手術、または治験治療の吸収を変化させる可能性がある、または経口薬を飲み込むことができなくなる可能性のあるその他の胃腸疾患（例、制御不能な吐き気、嘔吐、吸収不良症候群）の病歴。

  9. 以下の心臓異常のいずれか:

     1. -登録前6か月以内に不安定狭心症または心筋梗塞を患っている
     2. 登録前6か月以内のうっ血性心不全NYHA≧クラス3
     3. 左心室駆出率 (LVEF) < 50%
     4. QTc > 480ミリ秒、または先天性QT延長症候群の病歴または直近の家族歴
     5. -登録前6以内に症候性または制御不能な心房細動またはその他の不整脈がある
  10. -登録前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴。
  11. 付録 2、表 23 にリストされている既知の強力な CYP3A 阻害剤または中程度の CYP3A 阻害剤の併用。 研究治療を開始する前に必要な休薬期間は2週間です。
  12. 付録 2、表 23 にリストされている既知の強力または中程度の CYP3A 誘導剤の併用。 研究治療を開始する前に必要な休薬期間は5週間です。

  13. 以下のいずれかの特性を持つ薬剤の使用。研究への参加前に代替治療に切り替えることはできません。

      1. 狭い治療指数を持つ P-gp の基質
      2. 強力なBCRP阻害剤
      3. プロトンポンプ阻害剤
      4. QT延長またはトルサード・ド・ポワントの既知のリスク

  14. 避けるべき薬剤のリストについては、付録 2 を参照してください。 別の悪性腫瘍の存在が既知または疑われ、治癒的に治療されない限り、病気の証拠がない。

      適切に治療された非黒色腫皮膚がん、治癒治療を受けた子宮頸部上皮内がん、上皮内管がん（DCIS）、ステージ1〜グレード1の子宮内膜がんを除き、5年以上。

  15. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症または急性または慢性の既知の病歴

      B 型または C 型肝炎感染。 以下が許可されることに注意してください。

      1. 参加者はC型肝炎の治療を受けているが、ウイルス量は検出されなかった。
      2. 参加者は、CYP3A4の強力な阻害剤ではない薬剤の安定したレジメンを受けながら、登録前の少なくとも1か月間、ウイルス量が検出できない状態でHIVの治療を受けている。そして
  16. 妊娠。 WOCBP では、治験薬の開始前の 28 日間のスクリーニング期間内に、血清または尿の妊娠検査が陰性であることが文書化されていなければなりません。
  17. -治験中または治験治療後6か月以内に授乳している、または授乳を計画している。
  18. -重篤な疾患、制御されていない併発疾患、精神疾患、活動性または制御されていない感染症、またはその他の病歴（研究者の意見では、研究への参加者の参加、または研究への参加を妨げる可能性が高いと考えられる検査結果を含む）結果の解釈。
  19. -制御不能な心室性不整脈の病歴、最近（6か月以内）の心筋梗塞、制御不能な大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）スキャンでの広範な間質性両側肺疾患
  20. オラパリブまたは製品の賦形剤のいずれかに対して過敏症があることがわかっている参加者