KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib (MRTX849) 与 PARP 抑制剂 Olaparib 联合治疗 KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者的 Ib 期试验，重点关注妇科癌、乳腺癌、胰腺癌和 KEAP1 突变非小细胞肺癌

纳入标准：

• 参与者必须年满 18 岁，并且必须满足以下所有纳入标准才有资格参加研究。

  1. 剂量递增队列：经组织学证实的具有 KRAS G12C 突变的实体瘤恶性肿瘤的诊断。 根据肿瘤组织或血浆循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中这些突变的检测（最低 VAF 为 1%），参与者符合资格。
  2. 剂量扩展队列 1：组织学确诊患有 KRAS G12C 突变的晚期胰腺癌。 参与者必须在至少 1 种先前的标准全身治疗中取得进展，并且必须根据肿瘤组织或 ctDNA 中 KRAS G12C 突变的检测（最低 VAF 为 1%）符合资格。
  3. 剂量扩展队列 2：组织学确诊的具有 KRAS G12C 突变的晚期乳腺癌。 参与者必须在至少 1 种先前的标准全身治疗中取得进展，并且必须根据肿瘤组织或 ctDNA 中 KRAS G12C 突变的检测（最低 VAF 为 1%）符合资格。
  4. 剂量扩展队列 3：组织学确诊为具有 KRAS G12C 突变的晚期子宫癌或上皮性卵巢癌。 参与者必须在至少 1 种先前的标准全身治疗中取得进展，并且必须根据肿瘤组织或 ctDNA 中 KRAS G12C 突变的检测（最低 VAF 为 1%）符合资格。
  5. 剂量扩展队列 4：经组织学证实的 KRAS G12C 和 KEAP1 共突变 NSCLC 诊断。 参与者必须在至少 1 种标准全身治疗中取得进展，并且必须根据肿瘤组织或血浆循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS G12C 和 KEAP1 共突变的检测（最低 VAF 为 1%）符合资格。
  6. 不可切除或转移性疾病，且标准治疗或姑息治疗措施不存在或不再有效。
  7. 由主要研究者根据 RECIST 1.1 评估肿瘤病变的存在。 对于剂量递增队列，参与者必须具有可评估或可测量的疾病，并且对于剂量扩展队列 1-4，参与者必须具有可测量的疾病。
  8. 患有既往或并发恶性肿瘤的受试者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。
  9. 预期寿命至少3个月。
  10. 最近的既往全身治疗（例如化疗、免疫治疗或研究药物）和放射治疗在首次给药日期前至少 2 周停止。
  11. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1（见附录 1）。

  12. 筛选期内的实验室值：

      1. 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L
      2. 血小板计数 ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
      3. 血红蛋白 ≥ 10 g/dL，至少 28 天未输血
      4. 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)（如果与肝转移或吉尔伯特病相关，≤ 3 x ULN）
      5. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN（如果与肝转移相关，≤ 5 x ULN）
      6. 使用经过验证的预测方程计算肌酐清除率 ≥51mL/min： 140 - 年龄（岁） ∙ 体重（公斤） ∙ F 估计 GFR = --------------------- --------------- 血清肌酸 (mg/dL) ∙ 72 其中，女性 F=0.85，男性 F=1。
  13. 阿达格拉西对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知本试验中使用的治疗药物具有致畸性，性活跃且有生育潜力的女性和男性必须同意使用两种高效的避孕方式（激素或屏障避孕法；禁欲）在进入研究之前、参与研究期间以及研究治疗终止后 6 个月内（​​MDA 政策 CLN 1114）。 这包括 18 至 55 岁之间月经来潮的所有女性参与者，除非患者提出适用的排除因素，该因素可能是以下之一： (i) 绝经后（连续 12 个月以上没有月经） ）； (ii) 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史； (iii) 卵巢功能衰竭（绝经期范围内的卵泡刺激素和雌二醇，接受过全盆腔放射治疗的人）； (iv) 双侧输卵管结扎或其他绝育手术史； (v) 放射诱导的卵巢切除术，最后一次月经至少是在 1 年前； (vi) 化疗引起的绝经，距末次月经至少间隔 1 年。 批准的节育方法如下： 激素避孕（即避孕） 避孕药、注射剂、埋植剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器 (IUD)、输卵管结扎或子宫切除术、输精管结扎后的受试者/伴侣、植入式或注射式避孕药具以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和戒断法都不是可接受的节育方法。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
  14. 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及试验完成后 6 个月内使用适当的避孕措施并避免捐献精子。
  15. 允许事先使用针对 PARP 或 KRAS G12C 突变的疗法进行治疗。
  16. 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
  17. 愿意遵守临床试验说明和要求。

排除标准：

• 具有以下任何一种情况的参与者将不被纳入研究：

  1. 活动性脑转移。 如果脑转移瘤得到充分治疗并且患者在入组前至少 2 周内神经系统稳定（与中枢神经系统 (CNS) 治疗相关的残留体征或症状除外）且未使用皮质类固醇或处于稳定状态，则参与者符合资格或每天减少剂量 ≤ 10 mg 泼尼松（或等效物）。
  2. 患有癌性脑膜炎的参与者。
  3. 患有骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病或具有提示 MDS/AML 特征的参与者。
  4. 尚未从先前抗癌治疗引起的不良事件中恢复的参与者（即残留毒性> 1 级），不包括脱发。
  5. 首次给药日期后 4 周内有明显咯血或出血史。
  6. 首次给药日期后 4 周内接受过大手术，或在开始研究治疗前 2 周以上发生的任何大手术中未恢复。
  7. 接受同种异体骨髓移植或双脐带血移植（dUCBT）。
  8. 肠道疾病、炎症性肠病、大型胃手术或其他胃肠道疾病（例如不受控制的恶心、呕吐、吸收不良综合征）的病史可能会改变研究治疗药物的吸收或导致无法吞咽口服药物。

  9. 任何以下心脏异常：

     1. 入组前6个月内患有不稳定型心绞痛或心肌梗塞
     2. 入组前 6 个月内充血性心力衰竭 NYHA ≥ 3 级
     3. 左心室射血分数 (LVEF) < 50%
     4. QTc > 480 毫秒或有先天性长 QT 综合征的医学史或直系家族史
     5. 入组前6年内有症状或不受控制的房颤或其他心律失常
  10. 入组前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。
  11. 同时使用附录 2 表 23 中列出的已知强效 CYP3A 抑制剂或中度 CYP3A 抑制剂。 开始研究治疗前所需的清除期为 2 周。
  12. 同时使用附录 2 表 23 中列出的已知强或中度 CYP3A 诱导剂。 开始研究治疗之前所需的清除期为 5 周。

  13. 使用具有以下任何特征的药物，在进入研究之前不能转换为替代治疗：

      1. 治疗指数窄的 P-gp 底物
      2. BCRP 强抑制剂
      3. 质子泵抑制剂
      4. QT 延长或尖端扭转型室速的已知风险

  14. 请参阅附录 2，了解应避免使用的药物清单。 已知或疑似存在另一种恶性肿瘤，除非进行治愈性治疗，且没有疾病证据

      ≥5 年，经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈性治疗的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)、1 期 1 级子宫内膜癌除外。

  15. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或急性或慢性感染史

      乙型或丙型肝炎感染。 请注意，以下行为是允许的：

      1. 接受丙型肝炎治疗的参与者未检测到病毒载量；
      2. 参与者在入组前至少 1 个月接受 HIV 治疗且未检测到病毒载量，同时接受非 CYP3A4 强抑制剂的稳定药物治疗方案；和
  16. 怀孕。 WOCBP 必须在开始研究药物之前的 28 天筛选期内记录血清或尿液妊娠试验阴性。
  17. 在研究期间或研究治疗后 6 个月内母乳喂养或计划母乳喂养。
  18. 任何严重疾病、不受控制的并发疾病、精神疾病、活动性或不受控制的感染或其他病史，包括实验室结果，研究者认为这些疾病可能会干扰参与者参与研究，或影响研究的进行。结果的解释。
  19. 不受控制的室性心律失常病史、近期（6 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫发作、不稳定的脊髓受压、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 扫描显示广泛的间质性双侧肺疾病
  20. 已知对奥拉帕尼或该产品的任何赋形剂过敏的参与者