Phase-Ib-Studie des KRAS-G12C-Inhibitors Adagrasib (MRTX849) in Kombination mit dem PARP-Inhibitor Olaparib bei Patienten mit KRAS-G12C-mutierten fortgeschrittenen soliden Tumoren, mit Schwerpunkt auf gynäkologischen, Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und KEAP1-mutierten nichtkleinzelligen Lungenkrebsarten

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ≥ 18 Jahre alt sein und alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen.

  1. Dosiseskalationskohorte: Histologisch bestätigte Diagnose eines bösartigen soliden Tumors mit einer KRAS G12C-Mutation. Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn diese Mutationen im Tumorgewebe oder in der im Plasma zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) mit einem VAF von mindestens 1 % nachgewiesen werden.
  2. Dosiserweiterungskohorte 1: Histologisch bestätigte Diagnose fortgeschrittener Bauchspeicheldrüsenkrebs mit KRAS G12C-Mutation. Die Teilnehmer müssen Fortschritte bei mindestens einer früheren systemischen Standardtherapie gemacht haben und aufgrund des Nachweises einer KRAS-G12C-Mutation im Tumorgewebe oder in der ctDNA mit einem VAF von mindestens 1 % teilnahmeberechtigt sein.
  3. Dosiserweiterungskohorte 2: Histologisch bestätigte Diagnose von fortgeschrittenem Brustkrebs mit KRAS G12C-Mutation. Die Teilnehmer müssen Fortschritte bei mindestens einer früheren systemischen Standardtherapie gemacht haben und aufgrund des Nachweises einer KRAS-G12C-Mutation im Tumorgewebe oder in der ctDNA mit einem VAF von mindestens 1 % teilnahmeberechtigt sein.
  4. Dosiserweiterungskohorte 3: Histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen Gebärmutter- oder epithelialen Eierstockkrebses mit KRAS-G12C-Mutation. Die Teilnehmer müssen Fortschritte bei mindestens einer früheren systemischen Standardtherapie gemacht haben und aufgrund des Nachweises einer KRAS-G12C-Mutation im Tumorgewebe oder in der ctDNA mit einem VAF von mindestens 1 % teilnahmeberechtigt sein.
  5. Dosiserweiterungskohorte 4: Histologisch bestätigte Diagnose von NSCLC mit KRAS G12C- und KEAP1-Komutationen. Die Teilnehmer müssen Fortschritte bei mindestens einer früheren systemischen Standardtherapie gemacht haben und aufgrund des Nachweises von KRAS G12C- und KEAP1-Komutationen in Tumorgewebe oder plasmazirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) mit einem VAF von mindestens 1 % teilnahmeberechtigt sein.
  6. Inoperable oder metastasierende Erkrankung, für die es keine Standardheilungs- oder Palliativmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
  7. Vorhandensein von Tumorläsionen, die vom Hauptprüfer gemäß RECIST 1.1 zu bewerten sind. Die Teilnehmer müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit für die Dosissteigerungskohorte und eine messbare Krankheit für die Dosiserweiterungskohorte 1–4 haben.
  8. Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
  9. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
  10. Die letzte vorherige systemische Therapie (z. B. Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüfpräparat) und Strahlentherapie wurde mindestens 2 Wochen vor dem Datum der ersten Dosis abgebrochen.
  11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) in 0 oder 1 (siehe Anhang 1).

  12. Laborwerte im Screeningzeitraum:

      1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/L
      2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
      3. Hämoglobin ≥ 10 g/dl, wenn mindestens 28 Tage lang keine Transfusionen stattgefunden haben
      4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bei Zusammenhang mit Lebermetastasen oder Morbus Gilbert ≤ 3 x ULN)
      5. Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (bei Zusammenhang mit Lebermetastasen ≤ 5 x ULN)
      6. Kreatinin-Clearance ≥51 ml/min, berechnet unter Verwendung einer validierten Vorhersagegleichung: 140 – Alter (Jahre) ∙ Gewicht (kg) ∙ F Geschätzte GFR = --------------------- --------------- Serumkreatin (mg/dl) ∙ 72, wobei F=0,85 für Frauen und F=1 für Männer.
  13. Die Auswirkungen von Adagrasib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil die in dieser Studie verwendeten Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen und Männer, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung (MDA Policy CLN 1114). Dazu gehören alle weiblichen Teilnehmer im Alter zwischen 18 und 55 Jahren zwischen Beginn der Menstruation, es sei denn, die Patientin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann: (i) Postmenopausal (keine Menstruation in mehr als oder gleich 12 aufeinanderfolgenden Monaten). ); (ii) Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie; (iii) Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben); (iv) Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens; (v) strahleninduzierte Oophorektomie mit letzter Menstruation vor mindestens einem Jahr; und (vi) Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Abstand von mindestens einem Jahr seit der letzten Menstruation. Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  14. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden und auf eine Samenspende zu verzichten.
  15. Eine vorherige Behandlung mit einer Therapie, die auf die PARP- oder KRAS-G12C-Mutation abzielt, ist zulässig.
  16. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
  17. Bereit, die Anweisungen und Anforderungen klinischer Studien einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die eines der folgenden Symptome aufweisen, werden nicht in die Studie einbezogen:

  1. Aktive Hirnmetastasen. Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn Hirnmetastasen angemessen behandelt werden und die Patienten mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung ohne Verwendung von Kortikosteroiden neurologisch stabil sind (mit Ausnahme von verbleibenden Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit der Behandlung des zentralen Nervensystems (ZNS)) oder sich in einem Stall befinden oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent).
  2. Teilnehmer mit karzinomatöser Meningitis.
  3. Teilnehmer mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hinweisen.
  4. Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), ausgenommen Alopezie.
  5. Vorgeschichte einer signifikanten Hämoptyse oder Blutung innerhalb von 4 Wochen nach dem Datum der ersten Dosis.
  6. sich innerhalb von 4 Wochen nach dem Datum der ersten Dosis einer größeren Operation unterzogen haben oder sich von einer größeren Operation, die >2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurde, nicht erholt haben.
  7. Wurde einer allogenen Knochenmarktransplantation oder einer doppelten Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT) unterzogen.
  8. Vorgeschichte von Darmerkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen, größeren Magenoperationen oder anderen Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Malabsorptionssyndrom), die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen oder dazu führen, dass orale Medikamente nicht mehr geschluckt werden können.

  9. Eine der folgenden Herzanomalien:

     1. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
     2. Herzinsuffizienz NYHA ≥ Klasse 3 innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
     3. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
     4. QTc > 480 Millisekunden oder medizinische oder unmittelbare Familienanamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms
     5. Symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern oder andere Arrhythmien innerhalb von 6 Jahren vor der Einschreibung
  10. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
  11. Gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker CYP3A-Inhibitoren oder mäßiger CYP3A-Inhibitoren, die in Anhang 2, Tabelle 23 aufgeführt sind. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen.
  12. Gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker oder mäßiger CYP3A-Induktoren, die in Anhang 2, Tabelle 23 aufgeführt sind. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen.

  13. Verwendung eines Medikaments mit einer der folgenden Eigenschaften, das vor Studienbeginn nicht auf eine alternative Behandlung umgestellt werden kann:

      1. Substrat von P-gp mit enger therapeutischer Breite
      2. Starker Inhibitor von BCRP
      3. Protonenpumpenhemmer
      4. Bekanntes Risiko einer QT-Verlängerung oder Torsades de Pointes

  14. Eine Auflistung der zu vermeidenden Medikamente finden Sie in Anhang 2. Bekanntes oder vermutetes Vorliegen einer anderen bösartigen Erkrankung, sofern diese nicht kurativ behandelt wird, ohne Anzeichen einer Erkrankung

      ≥5 Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs, kurativ behandeltem in situ-Zervixkarzinom, duktalem Carcinoma in situ (DCIS) und Endometriumkarzinom Grad 1 im Stadium 1.

  15. Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

      Hepatitis B- oder C-Infektion. Beachten Sie, dass Folgendes zulässig ist:

      1. Teilnehmer, die wegen Hepatitis C ohne nachweisbare Viruslast behandelt wurden;
      2. Teilnehmer, die mindestens einen Monat vor der Einschreibung wegen HIV ohne nachweisbare Viruslast behandelt wurden und gleichzeitig ein stabiles Behandlungsschema mit Wirkstoffen erhielten, die keine starken CYP3A4-Inhibitoren sind; Und
  16. Schwangerschaft. Bei WOCBP muss innerhalb des 28-tägigen Screening-Zeitraums vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest dokumentiert sein.
  17. Stillen oder Stillen während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der Studienbehandlung.
  18. Jede schwere Krankheit, unkontrollierte interkurrente Erkrankung, psychiatrische Erkrankung, aktive oder unkontrollierte Infektion oder andere medizinische Vorgeschichte, einschließlich Laborergebnisse, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie beeinträchtigen würden Interpretation der Ergebnisse.
  19. Vorgeschichte unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmien, kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierter schwerer Anfallsleiden, instabiler Rückenmarkskompression, Superior-Vena-Cava-Syndrom, ausgedehnter interstitieller bilateraler Lungenerkrankung im hochauflösenden Computertomographie-Scan (HRCT).
  20. Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts