Fase Ib-forsøg med KRAS G12C-hæmmeren Adagrasib (MRTX849) i kombination med PARP-hæmmeren Olaparib hos patienter med KRAS G12C-muterede avancerede solide tumorer, med fokus på gynækologisk, bryst-, bugspytkirtel- og KEAP1-muteret ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal være ≥ 18 år og skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til tilmelding til undersøgelsen.

  1. Dosiseskaleringskohorte: Histologisk bekræftet diagnose af en solid tumor malignitet med en KRAS G12C mutation. Deltagerne er kvalificerede baseret på påvisning af disse mutationer i tumorvæv eller plasmacirkulerende tumor-DNA (ctDNA) med et minimum VAF på 1 %.
  2. Dosisudvidelseskohorte 1: Histologisk bekræftet diagnose fremskreden pancreascancer med KRAS G12C mutation. Deltagerne skal have udviklet sig på mindst 1 tidligere linje af standard systemisk terapi og skal være kvalificerede baseret på påvisning af KRAS G12C mutation i tumorvæv eller ctDNA med et minimum VAF på 1 %.
  3. Dosisudvidelseskohorte 2: Histologisk bekræftet diagnose af fremskreden brystkræft med KRAS G12C-mutation. Deltagerne skal have udviklet sig på mindst 1 tidligere linje af standard systemisk terapi og skal være kvalificerede baseret på påvisning af KRAS G12C mutation i tumorvæv eller ctDNA med et minimum VAF på 1 %.
  4. Dosisudvidelseskohorte 3: Histologisk bekræftet diagnose af fremskreden uterus eller epitelial ovariecancer med KRAS G12C mutation. Deltagerne skal have udviklet sig på mindst 1 tidligere linje af standard systemisk terapi og skal være kvalificerede baseret på påvisning af KRAS G12C mutation i tumorvæv eller ctDNA med et minimum VAF på 1 %.
  5. Dosisudvidelseskohorte 4: Histologisk bekræftet diagnose af NSCLC med KRAS G12C og KEAP1 ko-mutationer. Deltagerne skal have udviklet sig på mindst 1 tidligere linje af standard systemisk terapi og skal være kvalificerede baseret på påvisning af KRAS G12C og KEAP1 co-mutationer i tumorvæv eller plasma cirkulerende tumor DNA (ctDNA) med et minimum VAF på 1 %.
  6. Ikke-operabel eller metastatisk sygdom, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive.
  7. Tilstedeværelse af tumorlæsioner, der skal vurderes pr. RECIST 1.1 af den primære investigator. Deltagerne skal have evaluerbar eller målbar sygdom for dosiseskaleringskohorten og skal have målbar sygdom for dosisudvidelseskohorter 1-4.
  8. Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
  9. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
  10. Seneste tidligere systemisk terapi (f.eks. kemoterapi, immunterapi eller forsøgsmiddel) og strålebehandling afbrudt mindst 2 uger før første dosisdato.
  11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus i 0 eller 1 (se bilag 1).

  12. Laboratorieværdier inden for screeningsperioden:

      1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L
      2. Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
      3. Hæmoglobin ≥ 10 g/dL, i fravær af transfusioner i mindst 28 dage
      4. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (hvis forbundet med levermetastaser eller Gilberts sygdom, ≤ 3 x ULN)
      5. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (hvis forbundet med levermetastaser, ≤ 5 x ULN)
      6. Kreatininclearance ≥51mL/min beregnet ved hjælp af en valideret forudsigelsesligning: 140 - alder (år) ∙ Vægt (Kg) ∙ F Estimeret GFR = ---------------------------- --------------- serum kreatin (mg/dL) ∙ 72 hvor F=0,85 for kvinder og F=1 for mænd.
  13. Virkningerne af adagrasib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi de terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder og mænd, som er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, acceptere at bruge to yderst effektive former for prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 6 måneder efter afslutning af studiebehandlingen (MDA Policy CLN 1114). Dette inkluderer alle kvindelige deltagere, mellem menstruationsstart mellem 18 og 55 år, medmindre patienten viser sig med en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende: (i) Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder ); (ii) Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi; (iii) Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet); (iv) Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure; (v) strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for mindst 1 år siden; og (vi) kemoterapi-induceret menopause med mindst 1 års interval siden sidste menstruation. Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, forsøgsperson/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare svangerskabsforebyggende midler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
  14. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention og undgå at donere sæd før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutningen af ​​forsøget.
  15. Forudgående behandling med en terapi rettet mod PARP- eller KRAS G12C-mutation er tilladt.
  16. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
  17. Villig til at overholde instruktioner og krav til kliniske forsøg.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der præsenterer noget af følgende, vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen:

  1. Aktive hjernemetastaser. Deltagerne er berettigede, hvis hjernemetastaser behandles tilstrækkeligt, og patienterne er neurologisk stabile (bortset fra resterende tegn eller symptomer relateret til centralnervesystemet (CNS) behandling) i mindst 2 uger før indskrivning uden brug af kortikosteroider eller er på en stabil eller faldende dosis på ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende).
  2. Deltagere med carcinomatøs meningitis.
  3. Deltagere med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
  4. Deltagere, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1), ekskl. alopeci.
  5. Anamnese med betydelig hæmoptyse eller blødning inden for 4 uger efter den første dosisdato.
  6. Gennemgået en større operation inden for 4 uger efter første dosisdato, eller ikke restitueret efter nogen større operation, der fandt sted >2 uger før start af undersøgelsesbehandling.
  7. Gennemgået allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
  8. Anamnese med tarmsygdom, inflammatorisk tarmsygdom, større mavekirurgi eller andre gastrointestinale tilstande (f.eks. ukontrolleret kvalme, opkastning, malabsorptionssyndrom), som sandsynligvis vil ændre absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen eller resultere i manglende evne til at sluge oral medicin.

  9. Enhver af følgende hjerteabnormaliteter:

     1. Ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning
     2. Kongestiv hjertesvigt NYHA ≥ Klasse 3 inden for 6 måneder før tilmelding
     3. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
     4. QTc > 480 millisekunder eller medicinsk eller umiddelbar familiehistorie med medfødt Lang QT-syndrom
     5. Symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren eller anden arytmi inden for 6 før tilmelding
  10. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før indskrivning.
  11. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere eller moderate CYP3A-hæmmere anført i bilag 2, tabel 23. Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger.
  12. Samtidig brug af kendte stærke eller moderate CYP3A-inducere anført i bilag 2, tabel 23. Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger.

  13. Brug af en medicin med nogen af ​​følgende egenskaber, som ikke kan skiftes til en alternativ behandling før studiestart:

      1. Substrat af P-gp med smalt terapeutisk indeks
      2. Stærk hæmmer af BCRP
      3. Protonpumpehæmmer
      4. Kendt risiko for QT-forlængelse eller Torsades de Pointes

  14. Se bilag 2 for lister over medicin, der skal undgås. Kendt eller mistænkt tilstedeværelse af en anden malignitet, medmindre den behandles kurativt, uden tegn på sygdom for

      ≥5 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudcancer, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), Stadie 1-grad 1 endometriecarcinom.

  15. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion eller akut eller kronisk

      Hepatitis B eller C infektion. Bemærk, at følgende er tilladt:

      1. Deltagere behandlet for hepatitis C uden påviselig viral belastning;
      2. Deltagere behandlet for HIV uden nogen påviselig viral belastning i mindst 1 måned før tilmelding, mens de var på et stabilt regime af midler, der ikke er stærke hæmmere af CYP3A4; og
  16. Graviditet. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest dokumenteret inden for den 28-dages screeningsperiode før start af studielægemidlet.
  17. Amning eller planlægning af amning under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter undersøgelsesbehandlingen.
  18. Enhver alvorlig sygdom, ukontrolleret interaktuel sygdom, psykiatrisk sygdom, aktiv eller ukontrolleret infektion eller anden sygehistorie, herunder laboratorieresultater, som efter investigators mening sandsynligvis vil forstyrre deltagerens deltagelse i undersøgelsen, eller med fortolkning af resultaterne.
  19. Anamnese med ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 6 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på høj opløsning computertomografi (HRCT) scanning
  20. Deltagere med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet