Испытание фазы Ib ингибитора KRAS G12C Адаграсиба (MRTX849) в комбинации с ингибитором PARP Олапарибом у пациентов с распространенными солидными опухолями с мутацией KRAS G12C с акцентом на гинекологический рак, рак молочной железы, поджелудочной железы и немелкоклеточный рак легких с мутацией KEAP1

Критерии включения:

• Участники должны быть старше 18 лет и должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании.

  1. Группа повышения дозы: гистологически подтвержденный диагноз злокачественного новообразования солидной опухоли с мутацией KRAS G12C. Участники имеют право на участие на основании обнаружения этих мутаций в опухолевой ткани или плазмоциркулирующей опухолевой ДНК (цДНК) с минимальным VAF 1%.
  2. Когорта расширения дозы 1: гистологически подтвержденный диагноз распространенного рака поджелудочной железы с мутацией KRAS G12C. Участники должны иметь прогресс по крайней мере на одной предшествующей линии стандартной системной терапии и иметь право на участие на основании обнаружения мутации KRAS G12C в опухолевой ткани или ctDNA с минимальным VAF 1%.
  3. Когорта 2 расширения дозы: гистологически подтвержденный диагноз распространенного рака молочной железы с мутацией KRAS G12C. Участники должны иметь прогресс по крайней мере на одной предшествующей линии стандартной системной терапии и иметь право на участие на основании обнаружения мутации KRAS G12C в опухолевой ткани или ctDNA с минимальным VAF 1%.
  4. Когорта расширения дозы 3: гистологически подтвержденный диагноз распространенного рака матки или эпителиального рака яичников с мутацией KRAS G12C. Участники должны иметь прогресс по крайней мере на одной предшествующей линии стандартной системной терапии и иметь право на участие на основании обнаружения мутации KRAS G12C в опухолевой ткани или ctDNA с минимальным VAF 1%.
  5. Когорта расширения дозы 4: гистологически подтвержденный диагноз НМРЛ с комутациями KRAS G12C и KEAP1. Участники должны иметь прогресс по крайней мере на 1 предшествующей линии стандартной системной терапии и должны иметь право на участие на основании обнаружения комутаций KRAS G12C и KEAP1 в опухолевой ткани или циркулирующей в плазме опухолевой ДНК (цДНК) с минимальным VAF 1%.
  6. Неоперабельное или метастатическое заболевание, для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или больше не эффективны.
  7. Наличие опухолевых поражений должно быть оценено главным исследователем согласно RECIST 1.1. Участники должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание для когорты повышения дозы и должны иметь измеримое заболевание для когорты увеличения дозы 1–4.
  8. В этом исследовании имеют право участвовать участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным заболеванием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
  9. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
  10. Последняя предшествующая системная терапия (например, химиотерапия, иммунотерапия или исследуемый агент) и лучевая терапия были прекращены как минимум за 2 недели до даты первой дозы.
  11. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) — 0 или 1 (см. Приложение 1).

  12. Лабораторные показатели в период скрининга:

      1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
      2. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (≥ 100 x 109/л)
      3. Гемоглобин ≥ 10 г/дл при отсутствии трансфузий в течение как минимум 28 дней.
      4. Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (если связан с метастазами в печени или болезнью Жильбера, ≤ 3 x ВГН)
      5. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН (если они связаны с метастазами в печени, ≤ 5 x ВГН)
      6. Клиренс креатинина ≥51 мл/мин рассчитывается с использованием проверенного уравнения прогнозирования: 140 - возраст (лет) ∙ Вес (кг) ∙ F Оценка СКФ = --------------------- --------------- креатин сыворотки (мг/дл) ∙ 72, где F=0,85 для женщин и F=1 для мужчин.
  13. Влияние адаграсиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что терапевтические агенты, использованные в этом исследовании, тератогенны, женщины и мужчины, сексуально активные и детородные, должны согласиться использовать две высокоэффективные формы контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения (Политика MDA CLN 1114). Сюда входят все участницы женского пола в возрасте от 18 до 55 лет в период между началом менструации, если только у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих: (i) Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равного 12 месяцам подряд). ); (ii) История гистерэктомии или двусторонней сальпингоофорэктомии; (iii) недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы, кто получил лучевую терапию всего таза); (iv) История двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической процедуры стерилизации; (v) радиационно-индуцированная овариэктомия при последней менструации не менее 1 года назад; и (vi) менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом не менее 1 года после последней менструации. К одобренным методам контроля рождаемости относятся следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные контрацептивы и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  14. Мужчины, получавшие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию и избегать донорства спермы до исследования, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения исследования.
  15. Разрешено предварительное лечение терапией, нацеленной на мутацию PARP или KRAS G12C.
  16. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
  17. Готов соблюдать инструкции и требования клинических испытаний.

Критерий исключения:

• В исследование не будут включены участники, у которых есть что-либо из следующего:

  1. Активные метастазы в головной мозг. Участники имеют право на участие, если метастазы в головной мозг прошли адекватное лечение и пациенты неврологически стабильны (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением центральной нервной системы (ЦНС)) в течение как минимум 2 недель до включения без использования кортикостероидов или находятся на стабильном уровне. или уменьшение дозы преднизолона (или его эквивалента) до ≤ 10 мг в день.
  2. Участники с карциноматозным менингитом.
  3. Участники с миелодиспластическим синдромом/острым миелолейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
  4. Участники, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. имеют остаточные токсичности > 1 степени), исключая алопецию.
  5. Значительное кровохарканье или кровотечение в анамнезе в течение 4 недель после даты первой дозы.
  6. Перенесший серьезную операцию в течение 4 недель после даты первой дозы или не восстановившийся после какой-либо серьезной операции, произошедшей >2 недель до начала исследуемого лечения.
  7. Перенес аллогенную трансплантацию костного мозга или двойную трансплантацию пуповинной крови (dUCBT).
  8. Кишечные заболевания в анамнезе, воспалительные заболевания кишечника, обширные операции на желудке или другие желудочно-кишечные заболевания (например, неконтролируемая тошнота, рвота, синдром мальабсорбции), которые могут изменить всасывание исследуемого препарата или привести к невозможности глотания пероральных препаратов.

  9. Любая из следующих патологий сердца:

     1. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
     2. Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 3 по NYHA в течение 6 месяцев до включения в исследование.
     3. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%
     4. QTc > 480 миллисекунд или медицинский или непосредственный семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT
     5. Симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий или другая аритмия в течение 6 лет до включения в исследование.
  10. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до включения в исследование.
  11. Одновременный прием известных сильных ингибиторов CYP3A или умеренных ингибиторов CYP3A, перечисленных в Приложении 2, Таблице 23. Требуемый период отмывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели.
  12. Одновременный прием известных сильных или умеренных индукторов CYP3A, перечисленных в Приложении 2, Таблице 23. Требуемый период отмывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель.

  13. Использование лекарства с любой из следующих характеристик, которое нельзя заменить на альтернативное лечение до включения в исследование:

      1. Субстрат P-gp с узким терапевтическим индексом
      2. Сильный ингибитор BCRP
      3. Ингибитор протонной помпы
      4. Известный риск удлинения интервала QT или Torsades de Pointes

  14. См. Приложение 2 со списком лекарств, которых следует избегать. Известное или подозреваемое наличие другого злокачественного новообразования, если не проводится радикальное лечение, без признаков заболевания.

      ≥5 лет, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикального лечения рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), рака эндометрия 1 стадии 1 степени.

  15. Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или острого или хронического заболевания.

      Инфекция гепатита B или C. Обратите внимание, что разрешено следующее:

      1. Участники, проходившие лечение от гепатита С, без обнаруживаемой вирусной нагрузки;
      2. Участники, проходившие лечение от ВИЧ, без обнаруживаемой вирусной нагрузки в течение как минимум 1 месяца до включения в исследование, при этом получали стабильный режим приема препаратов, не являющихся сильными ингибиторами CYP3A4; и
  16. Беременность. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче, документально подтвержденный в течение 28-дневного периода скрининга до начала приема исследуемого препарата.
  17. Кормление грудью или планирование грудного вскармливания во время исследования или в течение 6 месяцев после исследуемого лечения.
  18. Любое серьезное заболевание, неконтролируемое интеркуррентное заболевание, психиатрическое заболевание, активная или неконтролируемая инфекция или другая история болезни, включая результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию участника в исследовании или интерпретация результатов.
  19. В анамнезе неконтролируемая желудочковая аритмия, недавний (в течение 6 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемое большое судорожное расстройство, нестабильная компрессия спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких при компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР).
  20. Участники с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.