Badanie fazy Ib inhibitora KRAS G12C Adagrasib (MRTX849) w skojarzeniu z inhibitorem PARP Olaparybem u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacją KRAS G12C, ze szczególnym uwzględnieniem niedrobnokomórkowych nowotworów płuc, nowotworów piersi, trzustki i nowotworów płuc z mutacją KEAP1

Kryteria przyjęcia:

• Aby móc wziąć udział w badaniu, uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat i spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia.

  1. Kohorta zwiększająca dawkę: Histologicznie potwierdzona diagnoza nowotworu litego z mutacją KRAS G12C. Uczestnicy kwalifikują się na podstawie wykrycia tych mutacji w tkance nowotworowej lub DNA nowotworu krążącego w osoczu (ctDNA) z minimalnym VAF wynoszącym 1%.
  2. Kohorta 1 ze zwiększeniem dawki: Potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego raka trzustki z mutacją KRAS G12C. Uczestnicy muszą mieć progresję na co najmniej 1 wcześniejszej linii standardowej terapii systemowej i muszą się zakwalifikować na podstawie wykrycia mutacji KRAS G12C w tkance nowotworowej lub ctDNA z minimalnym VAF wynoszącym 1%.
  3. Kohorta 2 ze zwiększeniem dawki: Histologicznie potwierdzone rozpoznanie zaawansowanego raka piersi z mutacją KRAS G12C. Uczestnicy muszą mieć progresję na co najmniej 1 wcześniejszej linii standardowej terapii systemowej i muszą się zakwalifikować na podstawie wykrycia mutacji KRAS G12C w tkance nowotworowej lub ctDNA z minimalnym VAF wynoszącym 1%.
  4. Kohorta 3 ze zwiększeniem dawki: Potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego raka macicy lub nabłonkowego raka jajnika z mutacją KRAS G12C. Uczestnicy muszą mieć progresję na co najmniej 1 wcześniejszej linii standardowej terapii systemowej i muszą się zakwalifikować na podstawie wykrycia mutacji KRAS G12C w tkance nowotworowej lub ctDNA z minimalnym VAF wynoszącym 1%.
  5. Kohorta 4 ze zwiększeniem dawki: Histologicznie potwierdzone rozpoznanie NSCLC z mutacjami KRAS G12C i KEAP1. Uczestnicy muszą mieć progresję na co najmniej 1 wcześniejszej linii standardowej terapii systemowej i muszą się kwalifikować na podstawie wykrycia mutacji KRAS G12C i KEAP1 w tkance nowotworowej lub DNA nowotworu krążącego w osoczu (ctDNA) z minimalnym VAF wynoszącym 1%.
  6. Choroba nieoperacyjna lub z przerzutami, w przypadku której nie istnieją standardowe metody leczenia lub paliatywne lub nie są już skuteczne.
  7. Obecność zmian nowotworowych do oceny przez głównego badacza zgodnie z RECIST 1.1. Uczestnicy muszą mieć chorobę dającą się ocenić lub mierzalną w kohorcie ze zwiększaniem dawki i muszą mieć chorobę mierzalną w kohortach 1-4 ze zwiększaniem dawki.
  8. Do badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
  9. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
  10. Ostatnią wcześniejszą terapię systemową (np. chemioterapię, immunoterapię lub lek badany) i radioterapię przerwano co najmniej 2 tygodnie przed datą pierwszej dawki.
  11. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0 lub 1 (patrz Załącznik 1).

  12. Wartości laboratoryjne w okresie przesiewowym:

      1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 x 109/l
      2. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
      3. Hemoglobina ≥ 10 g/dL, w przypadku braku transfuzji przez co najmniej 28 dni
      4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (jeśli jest związana z przerzutami do wątroby lub chorobą Gilberta, ≤ 3 x GGN)
      5. Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN (jeśli wiąże się z przerzutami do wątroby, ≤ 5 x GGN)
      6. Klirens kreatyniny ≥51 ml/min obliczony przy użyciu sprawdzonego równania predykcyjnego: 140 - wiek (lata) ∙ Masa ciała (kg) ∙ F Oszacowanie GFR = ----------------------------------- --------------- Kreatyna w surowicy (mg/dL) ∙ 72 gdzie F=0,85 dla kobiet i F=1 dla mężczyzn.
  13. Nie jest znany wpływ adagrasibu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki lecznicze użyte w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie i mogący zajść w ciążę muszą zgodzić się na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez czas trwania udziału w badaniu i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia objętego badaniem (Polityka MDA CLN 1114). Obejmuje to wszystkie uczestniczki w okresie od wystąpienia miesiączki w wieku od 18 do 55 lat, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych: (i) Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy ); (ii) Historia histerektomii lub obustronnego wycięcia jajowodów; (iii) Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy); (iv) Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji; (v) wycięcie jajników po napromienianiu z ostatnią miesiączką sprzed co najmniej 1 roku; oraz (vi) menopauza wywołana chemioterapią, z co najmniej rocznym odstępem od ostatniej miesiączki. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partner po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
  14. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji i unikać oddawania nasienia przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 6 miesięcy po zakończeniu badania.
  15. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie terapią ukierunkowaną na mutację PARP lub KRAS G12C.
  16. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
  17. Chęć przestrzegania instrukcji i wymagań badań klinicznych.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy zaprezentują którykolwiek z poniższych objawów, nie zostaną uwzględnieni w badaniu:

  1. Aktywne przerzuty do mózgu. Uczestnicy kwalifikują się, jeśli przerzuty do mózgu są odpowiednio leczone, a pacjenci są stabilni neurologicznie (z wyjątkiem resztkowych objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z leczeniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN)) przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem bez stosowania kortykosteroidów lub są na stabilnym leczeniu lub zmniejszająca się dawka ≤ 10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednika).
  2. Uczestnicy z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.
  3. Uczestnicy z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami sugerującymi MDS/AML.
  4. Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. u których toksyczność resztkowa > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia.
  5. Historia znacznego krwioplucia lub krwotoku w ciągu 4 tygodni od daty pierwszej dawki.
  6. Przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni od daty pierwszej dawki lub nie powrócił do zdrowia po żadnej poważnej operacji, która miała miejsce > 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
  7. Przeszedł allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
  8. Choroba jelit, choroba zapalna jelit w wywiadzie, poważna operacja żołądka lub inne schorzenia żołądkowo-jelitowe (np. niekontrolowane nudności, wymioty, zespół złego wchłaniania), które mogą zmieniać wchłanianie badanego leku lub powodować niemożność połykania leków doustnych.

  9. Którekolwiek z poniższych zaburzeń serca:

     1. Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
     2. Zastoinowa niewydolność serca NYHA ≥ klasy 3 w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
     3. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%
     4. QTc > 480 milisekund lub wywiad medyczny lub w najbliższej rodzinie wrodzony zespół długiego QT
     5. Objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków lub inna arytmia w ciągu 6 dni przed włączeniem do badania
  10. Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
  11. Jednoczesne stosowanie znanych, silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A wymienionych w Załączniku 2, Tabela 23. Wymagany okres wymywania przed rozpoczęciem leczenia badanego wynosi 2 tygodnie.
  12. Jednoczesne stosowanie znanych silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A wymienionych w Załączniku 2, Tabela 23. Wymagany okres wymywania przed rozpoczęciem leczenia badanego wynosi 5 tygodni.

  13. Stosowanie leku o którejkolwiek z poniższych cech, którego nie można zamienić na leczenie alternatywne przed przystąpieniem do badania:

      1. Substrat P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym
      2. Silny inhibitor BCRP
      3. Inhibitor pompy protonowej
      4. Znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub torsade de pointes

  14. W Załączniku 2 znajdziesz listę leków, których należy unikać. Znana lub podejrzewana obecność innego nowotworu złośliwego, chyba że jest leczona leczniczo i bez objawów choroby

      ≥5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka skóry niebędącego czerniakiem, raka szyjki macicy leczonego in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), raka endometrium w stopniu 1. stopnia 1.

  15. Znana historia ostrego lub przewlekłego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

      Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Należy pamiętać, że dozwolone są:

      1. Uczestnicy leczeni na wirusowe zapalenie wątroby typu C bez wykrywalnego wiremii;
      2. Uczestnicy leczeni z powodu wirusa HIV bez wykrywalnego miana wirusa przez co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem, podczas stałego schematu leczenia lekami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4; I
  16. Ciąża. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu udokumentowany w ciągu 28-dniowego okresu przesiewowego przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
  17. Karmienie piersią lub planowanie karmienia piersią w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy po leczeniu objętym badaniem.
  18. Jakakolwiek poważna choroba, niekontrolowana choroba współistniejąca, choroba psychiczna, aktywna lub niekontrolowana infekcja lub inna historia choroby, w tym wyniki badań laboratoryjnych, które w opinii Badacza mogłyby prawdopodobnie zakłócać udział uczestnika w badaniu lub interpretacja wyników.
  19. Niekontrolowana arytmia komorowa w wywiadzie, niedawny (w ciągu 6 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległa śródmiąższowa obustronna choroba płuc w badaniu tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT)
  20. Uczestnicy ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu