Studie fáze Ib s inhibitorem KRAS G12C Adagrasib (MRTX849) v kombinaci s inhibitorem PARP Olaparibem u pacientů s pokročilými mutovanými solidními nádory KRAS G12C se zaměřením na gynekologické, prsní, pankreatické a KEAP1 mutované nemalobuněčné karcinomy plic

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí být ≥ 18 let a musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí k zápisu do studie.

  1. Kohorta s eskalací dávky: Histologicky potvrzená diagnóza malignity solidního tumoru s mutací KRAS G12C. Účastníci jsou způsobilí na základě detekce těchto mutací v nádorové tkáni nebo plazmové cirkulující nádorové DNA (ctDNA) s minimální VAF 1 %.
  2. 1. kohorta expanze dávky: Histologicky potvrzená diagnóza pokročilého karcinomu pankreatu s mutací KRAS G12C. Účastníci musí progredovat alespoň na 1 předchozí linii standardní systémové terapie a musí být způsobilí na základě detekce mutace KRAS G12C v nádorové tkáni nebo ctDNA s minimální VAF 1 %.
  3. Kohorta 2 s expanzí dávky: Histologicky potvrzená diagnóza pokročilého karcinomu prsu s mutací KRAS G12C. Účastníci musí progredovat alespoň na 1 předchozí linii standardní systémové terapie a musí být způsobilí na základě detekce mutace KRAS G12C v nádorové tkáni nebo ctDNA s minimální VAF 1 %.
  4. 3. kohorta expanze dávky: Histologicky potvrzená diagnóza pokročilého karcinomu dělohy nebo epiteliálního ovariálního karcinomu s mutací KRAS G12C. Účastníci musí progredovat alespoň na 1 předchozí linii standardní systémové terapie a musí být způsobilí na základě detekce mutace KRAS G12C v nádorové tkáni nebo ctDNA s minimální VAF 1 %.
  5. Kohorta 4 s expanzí dávky: Histologicky potvrzená diagnóza NSCLC s komutacemi KRAS G12C a KEAP1. Účastníci musí progredovat alespoň na 1 předchozí linii standardní systémové terapie a musí být způsobilí na základě detekce ko-mutací KRAS G12C a KEAP1 v nádorové tkáni nebo plazmové cirkulující nádorové DNA (ctDNA) s minimální VAF 1 %.
  6. Neresekabilní nebo metastatické onemocnění, pro které neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření.
  7. Přítomnost nádorových lézí bude hodnocena podle RECIST 1.1 hlavním zkoušejícím. Účastníci musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění pro kohortu s eskalací dávky a musí mít měřitelné onemocnění pro kohorty s expanzí dávky 1-4.
  8. Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
  9. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
  10. Poslední předchozí systémová terapie (např. chemoterapie, imunoterapie nebo zkoumaná látka) a radiační terapie byly přerušeny alespoň 2 týdny před datem první dávky.
  11. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (viz Příloha 1).

  12. Laboratorní hodnoty ve screeningovém období:

      1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
      2. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
      3. Hemoglobin ≥ 10 g/dl, při absenci transfuze po dobu alespoň 28 dnů
      4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (pokud je spojen s jaterními metastázami nebo Gilbertovou chorobou, ≤ 3 x ULN)
      5. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (pokud je spojena s jaterními metastázami, ≤ 5 x ULN)
      6. Clearance kreatininu ≥51 ml/min vypočtená pomocí ověřené predikční rovnice: 140 - věk (roky) ∙ hmotnost (kg) ∙ F Odhad GFR = --------------------- --------------- sérový kreatin (mg/dl) ∙ 72 kde F=0,85 pro ženy a F=1 pro muže.
  13. Účinky adagrasibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy a muži, kteří jsou sexuálně aktivní a mohou otěhotnět, souhlasit s použitím dvou vysoce účinných forem antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby (MDA Policy CLN 1114). To zahrnuje všechny účastnice mezi počátkem menstruace ve věku 18 až 55 let, pokud pacientka nemá vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících: (i) postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům ); (ii) Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie; (iii) Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve); (iv) Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu; (v) radiací indukovaná ooforektomie s poslední menstruací nejméně před 1 rokem; a (vi) chemoterapií indukovaná menopauza s intervalem alespoň 1 rok od poslední menstruace. Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drogy je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  14. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce a vyhýbat se darování spermatu před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení studie.
  15. Předchozí léčba terapií cílenou na mutaci PARP nebo KRAS G12C je povolena.
  16. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
  17. Ochota dodržovat pokyny a požadavky klinického hodnocení.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří prezentují některou z následujících věcí, nebudou do studie zahrnuti:

  1. Aktivní mozkové metastázy. Účastníci jsou způsobilí, pokud jsou mozkové metastázy adekvátně léčeny a pacienti jsou neurologicky stabilní (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou centrálního nervového systému (CNS)) po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením bez použití kortikosteroidů nebo jsou stabilní nebo snížení dávky ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu).
  2. Účastníci s karcinomatózní meningitidou.
  3. Účastníci s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
  4. Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají zbytkovou toxicitu > stupeň 1), s výjimkou alopecie.
  5. Anamnéza významné hemoptýzy nebo krvácení do 4 týdnů od data první dávky.
  6. Podstoupil větší chirurgický zákrok do 4 týdnů od data první dávky nebo se nezotavil z žádného většího chirurgického zákroku, ke kterému došlo > 2 týdny před zahájením léčby ve studii.
  7. Podstoupila alogenní transplantaci kostní dřeně nebo dvojitou transplantaci pupečníkové krve (dUCBT).
  8. Střevní onemocnění, zánětlivé onemocnění střev, velká žaludeční operace nebo jiné gastrointestinální stavy (např. nekontrolovaná nevolnost, zvracení, malabsorpční syndrom), které pravděpodobně změní absorpci studované léčby nebo vedou k neschopnosti polykat perorální léky.

  9. Jakákoli z následujících srdečních abnormalit:

     1. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením
     2. Městnavé srdeční selhání NYHA ≥ 3. třídy během 6 měsíců před zařazením
     3. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
     4. QTc > 480 milisekund nebo lékařská nebo bezprostřední rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu
     5. Symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní nebo jiná arytmie do 6 před zařazením
  10. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zařazením.
  11. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A nebo středně silných inhibitorů CYP3A uvedených v příloze 2, tabulka 23. Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny.
  12. Současné užívání známých silných nebo středně silných induktorů CYP3A uvedených v Příloze 2, Tabulka 23. Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů.

  13. Užívání léků s některou z následujících charakteristik, které nelze před vstupem do studie změnit na alternativní léčbu:

      1. Substrát P-gp s úzkým terapeutickým indexem
      2. Silný inhibitor BCRP
      3. Inhibitor protonové pumpy
      4. Známé riziko prodloužení QT intervalu nebo Torsades de Pointes

  14. Seznam léků, kterým je třeba se vyhnout, naleznete v příloze 2. Známá nebo suspektní přítomnost jiné malignity, pokud není kurativním způsobem léčena, bez známek onemocnění

      ≥5 let s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), karcinomu endometria 1. stupně 1. stupně.

  15. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo akutní nebo chronická

      Infekce hepatitidou B nebo C. Upozorňujeme, že jsou povoleny následující:

      1. Účastníci léčení na hepatitidu C bez detekovatelné virové zátěže;
      2. Účastníci léčení na HIV bez detekovatelné virové nálože po dobu alespoň 1 měsíce před zařazením, zatímco užívali stabilní režim látek, které nejsou silnými inhibitory CYP3A4; a
  16. Těhotenství. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči zdokumentovaný během 28denního screeningového období před zahájením studovaného léku.
  17. Kojení nebo plánování kojení během studie nebo do 6 měsíců po studijní léčbě.
  18. Jakékoli závažné onemocnění, nekontrolované interaktuální onemocnění, psychiatrické onemocnění, aktivní nebo nekontrolovaná infekce nebo jiná anamnéza, včetně laboratorních výsledků, které by podle názoru výzkumníka pravděpodobně narušily účast účastníka ve studii nebo interpretaci výsledků.
  19. Nekontrolovaná komorová arytmie v anamnéze, nedávný (během 6 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT)
  20. Účastníci se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku