"위험 신호" 환자의 심장 아밀로이드증 검출에 있어 다양한 진단 방식의 검증

심장 아밀로이드증(CA)은 유전적 형태의 드문 유전적 변이 또는 후천적 질환으로 인해 발생할 수 있는 질환입니다. 이는 심장 수준에서 아밀로이드 원섬유의 침착으로 인해 발생하는 심각하고 진행성인 침윤성 질환 중 하나입니다.

심장 아밀로이드증은 제한성 심근병증을 유발하며 이는 심근 내 단백질의 세포외 침착으로 인해 발생합니다. 단백질은 아밀로이드 원섬유로 잘못 접히고, 응집되고, 침착되는 불안정한 구조를 가지고 있습니다.

침윤성 단백질의 성질에 따라 심장 아밀로이드증은 면역글로불린 경쇄 심장 아밀로이드증(AL-CA)과 트랜스티레틴 심장 아밀로이드증(ATTR-CA)의 두 가지 주요 아형이 있으며, 이는 돌연변이의 유무에 따라 더 세분화됩니다. 트랜스티레틴 유전자를 야생형(ATTRwt-CA)과 변이체(ATTRv-CA)로 변환합니다.

가장 심각한 태아 질환 중 하나이자 박출률 보존 심부전(HFpEF)의 상당한 원인임에도 불구하고 심장 아밀로이드증은 여전히 ​​상당히 과소진단되고 있습니다. 질병. 아밀로이드증을 암시하는 "위험 신호"에 대한 인식은 적절한 임상 의심 지표를 강화하고 CA의 조기 진단을 가능하게 할 수 있습니다.

CA 진단:

CA의 진단 및 분류에는 CA를 암시하는 임상 단서에 대한 높은 임상 의심 지수와 인식이 필요합니다. 여기에는 ECG, 심장초음파검사, 반점 추적, 실험실 조사, 뼈 스캔 신티그라피 및 심장 MRI가 포함됩니다.

심전도:

ECG는 CA의 진행 단계에서도 정상일 수 있지만 아밀로이드 침윤에 대한 단서를 제공하고 영상 소견과 함께 진단을 더욱 뒷받침할 수 있습니다. 심장초음파검사에서 좌심실 비대증이 있는 환자의 전형적인 소견은 정상이거나 낮은 QRS 전압(전흉부에서 <1mV, 말단 리드에서 <0.5mV)입니다. 이는 AL-CA(45%)에서 더 흔하지만 ATTR-CA(23-31%)에서는 빈도가 낮습니다.

다른 특징으로는 전흉부 리드, 방실 차단 또는 다발 분지 차단에서 Q파 또는 느린 R파 진행이 있는 가성 경색 패턴이 있습니다. 심방세동은 재발률이 높은 가장 흔한 부정맥이다.

심장초음파검사:

1. 기존 방법 및 확장기 기능 경흉부 심장초음파검사는 일반적으로 심장 아밀로이드증이 의심되는 환자를 평가하기 위한 초기 영상 기법입니다. 전형적인 심초음파 소견으로는 좌심실(LV) 벽 두께가 12mm 이상 증가하고 우심실(RV), 판막, 심방간 중격이 추가로 두꺼워지고 일반적으로 작은 심낭 삼출이 동반됩니다.

   또한, 심한 이완기 기능 장애에서는 양측 심방 확장이 자주 관찰됩니다. 반면에 "과립성 반짝임"이라고 불리는 심근의 특징적인 반점 모양은 심장 아밀로이드증 환자에서 설명되었으며 이전에는 진단을 확립하는 핵심 요소로 간주되었습니다.

   그러나 과립형 스파클링은 좌심실 비대증의 다른 원인에도 존재할 수 있어 이전에 예상했던 것보다 심장 아밀로이드증을 식별하는 민감도가 낮습니다. 또한 조직 조화 영상 및 영상 처리 기술은 심근 에코 발생을 변경하여 이 기능의 진단 가치를 손상시킬 수 있습니다.

   일반적으로 좌심실 확장기 이상은 심장 아밀로이드증의 초기 단계에 이미 발생합니다. 대조적으로, 좌심실 박출률은 심근의 종방향 변형이 감소함에도 불구하고 일반적으로 질병의 말기 단계까지 정상으로 유지되거나 약간 감소합니다. 박출률이 보존되었음에도 불구하고 심실 용적 감소로 인해 심박출량이 낮습니다.

   이와 관련하여, M 모드 심초음파검사로 측정한 심근 용적에 대한 (LV) 뇌졸중 용적의 비율인 심근 수축률은 ATTRv, ATTRwt 및 AL 아밀로이드증 환자의 사망률을 예측했습니다.

2. 심초음파 심근 변형(긴장)의 역할 수축 및 이완 동안 심근 크기와 모양의 변화는 심근 "긴장"을 평가하여 특성화할 수 있습니다. 스트레인은 물리학에서 유래하고 심장에 적용하여 심근의 국부적 단축, 두꺼움 및 연장을 측정할 수 있는 국부적 또는 전체적 변형의 척도입니다. 스트레인은 반점 추적 영상을 사용하여 심초음파 검사를 통해 정량적으로 평가할 수 있으며 중간 및 기저부에서는 스트레인이 현저하게 감소하고 정점 부분에서는 스트레인이 상대적으로 보존되는 특징적인 패턴을 보여줍니다. 이 패턴은 "첨단 보존"이라고 하며 이러한 환자를 좌심실 비대의 다른 원인과 구별하는 데 매우 적합합니다(13). 정점 보존 패턴은 극성 심근 스트레인 맵에서 쉽게 인식할 수 있으며 ATTR 및 AL 심장 아밀로이드증 환자에서 관찰됩니다.

또한 이전의 여러 임상 연구에서 심근 계통은 아밀로이드증의 예후에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, AL 아밀로이드증 환자의 위험 계층화에 대한 임상적 및 생화학적 지표에 비해 점진적인 가치를 나타냈습니다.

실험실 테스트:

ATTR-CA를 진단하기 위한 단일 매개변수가 존재하지 않기 때문에 CA가 의심되는 환자에 대한 실험실 테스트의 목표는 주로 AL-아밀로이드증을 유발하는 형질 세포 질환의 마커를 검색하는 것입니다. 여기에는 상승된 혈청 유리형 경쇄 면역글로불린, 유리형 경쇄에 대한 병리학적 비율, 혈청 및 소변 면역고정에서의 단클론성 감마병증이 포함되며, AL 아밀로이드증 검출에 대해 >95%의 민감도가 보고되었습니다.

소변 단백질 분석은 심장 아밀로이드증을 진단하고 유형을 감별하는 데에도 도움이 될 수 있습니다.

뼈 추적기 신티그래피:

99mTc-인산 유도체의 심장 흡수는 1980년대에 전이성 뼈 질환에 대한 신티그라피를 받은 ATTR-CA 환자에서 우연히 발견된 것으로 처음 입증되었습니다. 2005년 소규모 연구에서는 ATTR-CA에 대한 99mTc-3,3-디포스포노-1,2-프로파노디카르복실산(99mTc-DPD)의 진단 가치가 입증되었습니다.

그 이후로 여러 연구에서 AL-CA에서 추적자 흡수가 경미하거나 전혀 없는 ATTR-CA에 대한 뼈 추적자 신티그라피의 높은 감도에 대해 보고했는데, 이는 아마도 ATTR 아밀로이드 침전물에서 더 높은 칼슘 함량에 기인합니다.

이러한 결과는 최근 ATTR-CA의 비침습적 검출을 위한 99mTc-인산 신티그래피의 높은 진단 정확도를 보여준 대규모 다기관 시험에서 검증되었습니다.

질적 시각적 페루지니 척도는 갈비뼈 흡수와 비교하여 심장 흡수를 관련시키며 0등급 = 흡수 없음, 1등급 = 경미한 흡수, 갈비뼈 미만(99mTc-DPD의 경우 뼈 미만), 2등급 = 중간 흡수, 갈비뼈와 동일, 3등급 = 심한 흡수, 갈비뼈보다 큼.

요약하면, 증가된 유리형 경쇄 및 단일클론 감마병증에 대한 음성 혈청 및 소변 분석과 결합된 시각적 Perugini 척도에 따른 2등급 또는 3등급 흡수를 보여주는 스캔은 ATTR-CA에 대해 99% 민감도, 100% 양성 예측 값 및 100% 특이성을 입증했습니다. .

심장자기공명(CMR):

1. CMR에 의한 기존 영화 측정:

   CMR을 사용하면 높은 공간 해상도와 고유한 혈액-조직 대비를 통해 심장 구조의 비침습적 영상을 얻을 수 있습니다. CMR의 다용성은 심근 기능, 관류, 후기 가돌리늄 강화(LGE) 및 매핑 기술을 통한 조직 특성화, 그리고 필요한 경우 환자의 음향에 관계없이 단일 검사 내에서 "스트레인" 분석을 사용하여 심근 변형을 평가할 수 있습니다. 창문이 있고 방사선 노출이 없습니다.

   형태학적 및 기능적 변화는 심초음파 소견과 유사합니다. 또한, CMR 연구에서는 ATTR 아밀로이드증에서 비대칭 중격 비대증의 차이가 강조되었으며, 이는 대부분의 AL 아밀로이드증 환자에서 나타나는 동심성 비대 대비 비대성 심근병증을 모방한 것입니다.

2. 후기 가돌리늄 강화:

   가돌리늄은 세포외 조영제입니다. 따라서 가돌리늄은 심장 아밀로이드증 환자의 세포외 공간이 확장된 질병에 걸린 심근에서와 같이 세포외 부피(ECV)가 증가된 영역에 우선적으로 분포합니다. 대조적으로, 건강한 심근에서는 조영제가 빠르게 씻겨 나가게 됩니다. LGE 이미지는 일반적으로 조영제 투여 후 약 10분 후에 획득됩니다. LGE는 진행된 질병 사례가 있는 확산된 전체 LGE에서는 어렵기는 하지만 심근 아밀로이드 부담에 대한 시각적 및 필요한 경우 정량적 평가를 허용합니다. 이전에 여러 연구에서 심장 아밀로이드증 환자에서 LGE의 존재가 입증되었습니다.

   최근 메타 분석에 따르면 심장 아밀로이드증 진단을 위한 LGE 대 심내막심근 생검의 민감도와 특이도는 각각 86%와 92%로 보고되었습니다.

3. 기본 T1 매핑 및 세포외 부피(ECV):

비조영 T1 매핑 시퀀스를 사용한 심근 T1 이완의 기본 T1 측정은 섬유증으로 인한 간질 확장을 감지하고 정량화하는 데 사용되었습니다. 심장 아밀로이드증에서 기본 T1 매핑은 대조군 피험자보다 환자에서 훨씬 더 높은 값을 나타냈습니다. 같은 방향으로, AL 및 ATTR 아밀로이드증 환자에서 T1 상승이 나타났으며, 이를 통해 아밀로이드증과 비대성 심근병증의 두 하위 유형을 높은 정확도로 구별할 수 있습니다. 또한 기본 T1 값은 수축기 및 확장기 좌심실 기능의 기능적 심초음파 마커와 관련이 있는 것으로 나타났으며 무증상 아밀로이드증 환자에서도 유의하게 증가하여 잠재적으로 LGE보다 더 민감합니다.

세포외 부피(ECV) 가돌리늄 투여 전후에 심근의 T1 값을 측정함으로써 심근 ECV를 정량화할 수 있습니다. 이 매개변수는 심장 아밀로이드증 환자에서 아밀로이드 침전물이 축적되는 세포외 공간으로 구성된 심근의 비율을 반영합니다. ECV는 가돌리늄 기반 조영제를 투여해야 하지만 기본 T1 매핑에 사용되는 펄스 시퀀스보다 기술적인 문제에 덜 민감합니다. 천연 T1과 마찬가지로 ECV는 AL 및 ATTR 아밀로이드증에서 새로운 약리학적 제제로 치료하는 동안 ECV가 연속적으로 연구된 연구를 포함하여 심장 아밀로이드증에서 광범위하게 검증되었습니다. 높은 재현성과 정량적 특성으로 인해 심장 아밀로이드증 환자의 치료법에 대한 반응을 모니터링하는 일련의 연구에 ECV의 사용이 제안되었습니다. 또한, ECV는 조직학에 대해 검증되어 조직학적 아밀로이드 부담과 밀접한 상관관계를 나타내며 환자의 결과와 독립적으로 연관되어 있습니다.

ATTR 아밀로이드증에서 ECV는 기본 T1 값과 달리 연령, 생화학적, 기능적 지표 및 LGE를 조정한 후 사망률과 독립적으로 연관되어 있었습니다. 이는 AL 및 ATTR 아밀로이드증 환자 코호트에서 ECV 대 천연 T1의 체계적인 비교를 통해 최근 메타 분석에서 확인된 이 마커의 견고성을 강조합니다. 기본 T1 및 ECV의 관련성을 요약하면, 두 마커 모두 진단적으로 확실하고 예후적인 영향을 미치며 심장 아밀로이드증이 의심되는 환자의 진단 작업 중에 임상, 실험실 및 기타 영상 매개변수와 함께 고려해야 합니다.