Validace různých diagnostických modalit při detekci srdeční amyloidózy u pacientů s "červenými praporky"

Srdeční amyloidóza (CA) je stav, který může být způsoben vzácnými genetickými variantami v dědičných formách nebo v důsledku získaných onemocnění. Jde o jedno z vážných a progresivních infiltrativních onemocnění, které je způsobeno ukládáním amyloidních fibril na srdeční úrovni.

Srdeční amyloidóza způsobuje restriktivní kardiomyopatii, která je způsobena extracelulárním ukládáním proteinů v myokardu. Proteiny mají nestabilní strukturu, která způsobuje jejich špatné složení, agregaci a ukládání jako amyloidní fibrily.

Podle povahy infiltrujícího proteinu má srdeční amyloidóza dva hlavní podtypy, srdeční amyloidózu s lehkým řetězcem imunoglobulinu (AL-CA) a transthyretinovou srdeční amyloidózu (ATTR-CA), která se dále dělí podle přítomnosti nebo nepřítomnosti mutace v transthyretinový gen na divoký typ (ATTRwt-CA) a variantu (ATTRv-CA).

Přestože je srdeční amyloidóza jedním z nejzávažnějších onemocnění plodu a významnou příčinou srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF), je stále výrazně poddiagnostikována, může to být způsobeno její různorodou prezentací a nedostatečným povědomím o povaze nemoc. Povědomí o „červených vlajkách“ naznačujících amyloidózu může zvýšit něčí index vhodného klinického podezření a umožnit dřívější diagnózu CA.

Diagnóza CA:

Diagnostika a klasifikace CA vyžaduje vysoký index klinického podezření a povědomí o klinických stopách svědčících pro CA. To sahá od EKG, echokardiografie, sledování skvrn, laboratorních vyšetření, scintigrafie kostního skenu a MRI srdce.

EKG:

Ačkoli EKG může být normální i v pokročilých stádiích CA, může poskytnout vodítko pro infiltraci amyloidu a dále podpořit diagnózu ve spojení s nálezy ze zobrazovacích metod. Typickým nálezem je normální nebo nízká voltáž QRS (<1 mV v prekordiálních a <0,5 mV v končetinových svodech) u pacientů s hypertrofií LK na echokardiografii. Toto je častější u AL-CA (45 %), ale méně časté u ATTR-CA (23–31 %).

Mezi další rysy patří pseudoinfarktový vzor s Q vlnami nebo pomalá progrese R-vlny v prekordiálních svodech, atrioventrikulární blok nebo blokáda raménka. Fibrilace síní je nejčastější arytmií s vysokou mírou relapsů.

Echokardiografie:

1. Konvenční opatření a diastolická funkce Transtorakální echokardiografie je obvykle počáteční zobrazovací technikou pro hodnocení pacientů s podezřením na srdeční amyloidózu. Typickým echokardiografickým nálezem je zvětšená tloušťka stěny levé komory (LK) nad 12 mm, doprovázená dalším ztluštěním pravé komory (RV), chlopní a mezisíňového septa a obecně malým perikardiálním výpotkem.

   Kromě toho je u těžké diastolické dysfunkce často pozorována bi-atriální dilatace. Na druhé straně charakteristický skvrnitý vzhled myokardu, označovaný jako „granulární jiskření“, byl popsán u pacientů se srdeční amyloidózou a dříve byl považován za klíčový faktor při stanovení diagnózy.

   Zrnité jiskření však může být přítomno i u jiných příčin hypertrofie LK, což vede k nižší citlivosti pro identifikaci srdeční amyloidózy, než se dříve předpokládalo. Kromě toho, harmonické zobrazování tkání a techniky zpracování obrazu mohou změnit echogenitu myokardu, a tak zhoršit diagnostickou hodnotu této funkce.

   Obecně se diastolické abnormality LK vyskytují již v časných stadiích srdeční amyloidózy. Naproti tomu ejekční frakce LK obvykle zůstává normální nebo mírně snížená až do pozdních fází onemocnění, a to i přes zmenšenou podélnou deformaci myokardu. Přes zachovanou ejekční frakci je srdeční výdej nízký v důsledku snížených komorových objemů.

   V tomto ohledu kontrakční frakce myokardu, poměr (LV) tepového objemu k objemu myokardu měřený echokardiografií v M-módu, byla prediktivní pro mortalitu u pacientů s ATTRv, ATTRwt a AL amyloidózou.

2. Role echokardiografické deformace myokardu (napětí) Změny rozměrů a tvaru myokardu během kontrakce a relaxace lze charakterizovat posouzením "napětí" myokardu. Deformace je míra regionální nebo globální deformace, která pochází z fyziky a může být aplikována na srdce k měření regionálního zkrácení, ztluštění a prodloužení myokardu. Namáhání lze kvantitativně hodnotit echokardiografií pomocí zobrazování speckle tracking a prokázalo charakteristický vzor s výrazně sníženým napětím ve středním a bazálním a relativně zachovaným napětím v apikálních segmentech. Tento vzorec je označován jako „apikální šetřící“ a dobře se hodí k odlišení takových pacientů od jiných příčin hypertrofie LK (13). Apikální šetřící vzor je snadno rozpoznatelný na mapách polárního namáhání myokardu a je pozorován u pacientů s ATTR a AL srdeční amyloidózou.

Kromě toho se v několika předchozích klinických studiích ukázalo, že kmen myokardu má prognostické důsledky pro amyloidózu a vykazuje vyšší hodnotu než klinické a biochemické markery pro stratifikaci rizika pacientů s AL amyloidózou.

Laboratorní vyšetření:

Protože neexistuje jediný parametr pro diagnostiku ATTR-CA, cílem laboratorního testování u pacientů s podezřením na CA je především hledání markerů plazmatických buněk způsobujících AL-amyloidózu. Patří mezi ně zvýšené sérové ​​imunoglobuliny volného lehkého řetězce, patologický poměr k volnému lehkému řetězci a monoklonální gamapatie v imunofixaci séra a moči s udávanou senzitivitou > 95 % pro detekci AL amyloidózy.

Analýza proteinů v moči může také pomoci při diagnostice srdeční amyloidózy a rozlišení typu.

Scintigrafie kostního indikátoru:

Srdeční vychytávání derivátů 99mTc-fosfátu bylo poprvé prokázáno v 80. letech minulého století jako náhodný nález u pacientů s ATTR-CA podstupujících scintigrafii pro metastatické kostní onemocnění. V roce 2005 malá studie prokázala diagnostickou hodnotu kyseliny 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboxylové (99mTc-DPD) pro ATTR-CA.

Od té doby několik studií referovalo o vysoké senzitivitě scintigrafie kostního indikátoru pro ATTR-CA s pouze mírným nebo žádným vychytáváním indikátoru v AL-CA, což je pravděpodobně připisováno vyššímu obsahu vápníku v ATTR amyloidních depozitech.

Tyto výsledky byly nedávno ověřeny v rozsáhlé multicentrické studii, která prokázala vysokou diagnostickou přesnost 99mTc-fosfátové scintigrafie pro neinvazivní detekci ATTR-CA.

Kvalitativní vizuální Peruginiho škála souvisí s vychytáváním srdcem ve srovnání s vychytáváním žeberní kostí a zahrnuje stupeň 0 = žádné vychytávání, stupeň 1 = mírný příjem, méně než žebro (méně než kost pro 99mTc-DPD), stupeň 2 = střední vychytávání, rovný žebru, stupeň 3 = závažné vychytávání, větší než žebro.

Stručně řečeno, sken prokazující vychytávání stupně 2 nebo 3 podle vizuální Peruginiho škály v kombinaci s negativní analýzou séra a moči na zvýšené volné lehké řetězce a monoklonální gamapatii prokázal 99% senzitivitu, 100% pozitivní prediktivní hodnotu a 100% specificitu pro ATTR-CA .

Srdeční magnetická rezonance (CMR):

1. Konvenční filmová opatření podle CMR:

   CMR umožňuje neinvazivní zobrazení srdečních struktur s vysokým prostorovým rozlišením a vnitřním kontrastem krve a tkáně. Všestrannost CMR může poskytnout hodnocení funkce myokardu, perfuze, charakterizace tkáně pomocí pozdního zesílení gadolinia (LGE) a mapovacích technik a v případě potřeby i deformace myokardu pomocí „deformačních“ analýz v rámci jediného vyšetření, nezávisle na akustickém stavu pacienta. okna a bez radiační zátěže .

   Morfologické a funkční změny jsou srovnatelné s echokardiografickými nálezy. Studie CMR navíc zdůraznily rozdíly v asymetrické hypertrofii septa u ATTR amyloidózy, napodobující hypertrofickou kardiomyopatii oproti koncentrické hypertrofii pozorované u většiny pacientů s AL amyloidózou.

2. Pozdní vylepšení gadolinia:

   Gadolinium je extracelulární kontrastní látka. Proto se gadolinium distribuuje přednostně v oblastech se zvýšeným extracelulárním objemem (ECV), jako je tomu u nemocného myokardu s rozšířeným extracelulárním prostorem u pacientů se srdeční amyloidózou. Naproti tomu kontrastní látka se ve zdravém myokardu rychle vymývá. LGE snímky se typicky pořizují přibližně 10 minut po podání kontrastní látky. LGE umožňuje vizuální a v případě potřeby i kvantitativní hodnocení zátěže myokardu amyloidem, i když je to náročné u difuzního globálního LGE s progresivními případy onemocnění. Několik studií dříve prokázalo přítomnost LGE u pacientů se srdeční amyloidózou.

   Senzitivita a specificita LGE oproti endomyokardiální biopsii pro diagnostiku srdeční amyloidózy byla na základě nedávné metaanalýzy hlášena jako 86 % a 92 %.

3. Nativní mapování T1 a extracelulární objem (ECV):

Nativní T1 Pro detekci a kvantifikaci intersticiální expanze v důsledku fibrózy byla použita měření myokardiální T1 relaxace s nekontrastní T1 mapovací sekvencí. U srdeční amyloidózy vykazovalo nativní mapování T1 významně vyšší hodnoty u pacientů než u kontrolních subjektů. Ve stejném směru byly elevace T1 zaznamenány u pacientů s amyloidózou AL a ATTR, což umožňuje s vysokou přesností diferenciaci mezi oběma podtypy amyloidózy oproti hypertrofické kardiomyopatii. Kromě toho se ukázalo, že nativní hodnoty T1 souvisejí s funkčními echokardiografickými markery systolické a diastolické funkce LK a významně se zvýšily i u pacientů s asymptomatickou amyloidózou, jsou tedy potenciálně citlivější než LGE.

Extracelulární objem (ECV) Měřením T1 hodnoty myokardu před a po podání gadolinia lze kvantifikovat myokardiální ECV. Tento parametr odráží podíl myokardu složený z extracelulárního prostoru, kde se amyloidní depozita hromadí u pacientů se srdeční amyloidózou. ECV vyžaduje podání kontrastních látek na bázi gadolinia, ale je méně náchylné k technickým problémům než pulzní sekvence používané pro nativní mapování T1. Stejně jako nativní T1 byl ECV rozsáhle validován u srdeční amyloidózy, včetně studií, kde byl ECV sériově studován během léčby novými farmakologickými látkami u AL a ATTR amyloidózy. Vzhledem k vysoké reprodukovatelnosti a kvantitativní povaze bylo použití ECV navrženo pro sériové studie, sledující odezvu na terapie u pacientů se srdeční amyloidózou. Kromě toho byl ECV validován proti histologii, vykazuje úzkou korelaci s histologickou amyloidní zátěží a byl nezávisle spojen s výsledky pacientů.

U ATTR amyloidózy byl ECV, na rozdíl od nativních hodnot T1, nezávisle spojen s mortalitou po úpravě podle věku, biochemických, funkčních markerů a LGE. To zdůrazňuje robustnost tohoto markeru, která byla nedávno potvrzena v metaanalýze systematickým srovnáním ECV versus nativní T1 v kohortách pacientů s AL a ATTR amyloidózou. Shrneme-li význam nativního T1 a ECV, oba markery mají diagnostické solidní a prognostické důsledky a je třeba je brát v úvahu společně s klinickými, laboratorními a dalšími zobrazovacími parametry během diagnostického zpracování pacientů s podezřením na srdeční amyloidózu.