Валидация различных диагностических методов выявления сердечного амилоидоза среди пациентов с «красными флажками»

Сердечный амилоидоз (КА) — состояние, которое может быть вызвано редкими генетическими вариантами в наследственных формах или приобретенными состояниями. Это одно из серьезных и прогрессирующих инфильтративных заболеваний, вызванное отложением амилоидных фибрилл на уровне сердца.

Сердечный амилоидоз вызывает рестриктивную кардиомиопатию, вызванную внеклеточным отложением белков в миокарде. Белки имеют нестабильную структуру, которая заставляет их неправильно сворачиваться, агрегироваться и откладываться в виде амилоидных фибрилл.

В зависимости от природы инфильтрирующего белка амилоидоз сердца подразделяется на два основных подтипа: амилоидоз легких цепей иммуноглобулина (AL-CA) и транстиретиновый амилоидоз сердца (ATTR-CA), который далее подразделяется в зависимости от наличия или отсутствия мутации в ген транстиретина на дикий тип (ATTRwt-CA) и вариант (ATTRv-CA).

Несмотря на то, что амилоидоз сердца является одним из наиболее серьезных заболеваний плода и значительной причиной сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), он до сих пор значительно недостаточно диагностируется, что может быть связано с его разнообразными проявлениями и недостаточной осведомленностью о природе амилоидоза. болезнь. Осведомленность о «красных флажках», указывающих на амилоидоз, может повысить индекс соответствующего клинического подозрения и обеспечить более раннюю диагностику КА.

Диагностика ЦА:

Диагностика и классификация КА требует высокого уровня клинической настороженности и осведомленности о клинических признаках, указывающих на КА. Сюда входят ЭКГ, эхокардиография, отслеживание спеклов, лабораторные исследования, сцинтиграфия костей и МРТ сердца.

ЭКГ:

Хотя ЭКГ может быть нормальной даже на поздних стадиях СА, она может указывать на амилоидную инфильтрацию и дополнительно подтверждать диагноз в сочетании с результатами визуализации. Типичным признаком является нормальный или низкий вольтаж QRS (<1 мВ в прекардиальных отведениях и <0,5 мВ в отведениях от конечностей) у пациентов с гипертрофией ЛЖ при эхокардиографии. Это чаще встречается у AL-CA (45%), но реже у ATTR-CA (23-31%).

Другие особенности включают псевдоинфарктный паттерн с зубцами Q или медленным прогрессированием зубца R в прекардиальных отведениях, атриовентрикулярную блокаду или блокаду ножки пучка Гиса. Фибрилляция предсердий является наиболее распространенной аритмией с высокой частотой рецидивов.

Эхокардиография:

1. Традиционные измерения и диастолическая функция Трансторакальная эхокардиография обычно является первоначальным методом визуализации для обследования пациентов с подозрением на амилоидоз сердца. Типичными эхокардиографическими находками являются увеличение толщины стенки левого желудочка (ЛЖ) более 12 мм, сопровождающееся дополнительным утолщением правого желудочка (ПЖ), клапанов и межпредсердной перегородки и, как правило, небольшим выпотом в перикарде.

   Кроме того, дилатация двух предсердий часто наблюдается при тяжелой диастолической дисфункции. С другой стороны, характерный пятнистый вид миокарда, называемый «зернистым блеском», был описан у пациентов с сердечным амилоидозом и ранее считался ключевым фактором в постановке диагноза.

   Тем не менее, зернистая искра может также присутствовать при других причинах гипертрофии ЛЖ, что дает меньшую чувствительность для выявления сердечного амилоидоза, чем предполагалось ранее. Кроме того, методы тканевой гармонической визуализации и обработки изображений могут изменить эхогенность миокарда и, таким образом, снизить диагностическую ценность этого признака.

   Как правило, диастолические нарушения ЛЖ возникают уже на ранних стадиях амилоидоза сердца. Напротив, фракция выброса ЛЖ обычно остается нормальной или слегка сниженной до поздних стадий заболевания, несмотря на уменьшение продольной деформации миокарда. Несмотря на сохраненную фракцию выброса, сердечный выброс низкий из-за уменьшения объемов желудочков.

   В этом отношении фракция сокращения миокарда, отношение ударного объема (LV) к объему миокарда, измеренная с помощью эхокардиографии в М-режиме, была предиктором смертности у пациентов с ATTRv, ATTRwt и AL-амилоидозом.

2. Роль эхокардиографической деформации (напряжения) миокарда. Изменения размеров и формы миокарда во время сокращения и расслабления можно охарактеризовать, оценивая «перенапряжение» миокарда. Деформация — это мера региональной или глобальной деформации, которая берет свое начало из физики и может быть применена к сердцу для измерения регионального укорочения, утолщения и удлинения миокарда. Деформацию можно количественно оценить с помощью эхокардиографии с использованием спекл-трекинговой визуализации, и она демонстрирует характерную картину со значительно сниженной деформацией в середине и базальном отделе и относительно сохраненной деформацией в апикальных сегментах. Этот паттерн называется «сохранением верхушки» и хорошо подходит для дифференциации таких пациентов от других причин гипертрофии ЛЖ (13). Апикальный щадящий рисунок легко распознается на картах полярной деформации миокарда и наблюдается у пациентов с амилоидозом сердца ATTR и AL.

Кроме того, в нескольких предыдущих клинических исследованиях было показано, что напряжение миокарда имеет прогностическое значение при амилоидозе, демонстрируя дополнительную ценность по сравнению с клиническими и биохимическими маркерами для стратификации риска пациентов с AL-амилоидозом.

Лабораторные испытания:

Поскольку не существует единого параметра для диагностики ATTR-CA, целью лабораторных исследований у пациентов с подозрением на КА является, прежде всего, поиск маркеров плазмоклеточного заболевания, вызывающего AL-амилоидоз. К ним относятся повышенные уровни иммуноглобулинов свободных легких цепей в сыворотке, соотношение патологических к свободным легким цепям и моноклональная гаммапатия в сыворотке и моче. Иммунофиксация с зарегистрированной чувствительностью> 95% для выявления AL-амилоидоза.

Анализ белка мочи также может быть полезен в диагностике сердечного амилоидоза и дифференциации его типа.

Сцинтиграфия с костным индикатором:

Поглощение сердечными производными 99mTc-фосфата было впервые продемонстрировано в 1980-х годах как случайное обнаружение у пациентов с ATTR-CA, подвергавшихся сцинтиграфии по поводу метастатического заболевания костей. В 2005 году небольшое исследование продемонстрировало диагностическую ценность 99mTc-3,3-дифосфоно-1,2-пропанодикарбоновой кислоты (99mTc-DPD) для ATTR-CA.

С тех пор в нескольких исследованиях сообщалось о высокой чувствительности сцинтиграфии с костными индикаторами для ATTR-CA при незначительном поглощении или отсутствии индикатора в AL-CA, что, возможно, объясняется более высоким содержанием кальция в амилоидных отложениях ATTR.

Эти результаты были недавно подтверждены в крупномасштабном многоцентровом исследовании, которое показало высокую диагностическую точность сцинтиграфии с 99mTc-фосфатом для неинвазивного обнаружения ATTR-CA.

Качественная визуальная шкала Перуджини соотносит поглощение сердцем с поглощением ребрами и костями и включает степень 0 = отсутствие поглощения, степень 1 = легкое поглощение, меньше, чем через ребро (меньше, чем через кость для 99mTc-DPD), степень 2 = умеренное поглощение, равное реберному, степень 3 = сильное поглощение, превышающее ребро.

Таким образом, сканирование, демонстрирующее поглощение 2 или 3 степени по визуальной шкале Перуджини, в сочетании с отрицательным анализом сыворотки и мочи на повышенные свободные легкие цепи и моноклональную гаммапатию, продемонстрировало 99% чувствительность, 100% положительную прогностическую ценность и 100% специфичность для ATTR-CA. .

Сердечный магнитный резонанс (CMR):

1. Традиционные киномеры по CMR:

   CMR позволяет получать неинвазивную визуализацию сердечных структур с высоким пространственным разрешением и собственным контрастом крови к тканям. Универсальность CMR может обеспечить оценку функции миокарда, перфузии, характеристику тканей с помощью позднего гадолиниевого усиления (LGE) и методов картирования, а также, при необходимости, деформацию миокарда с использованием анализа «напряжения» в рамках одного исследования, независимо от акустических показателей пациентов. окна и без радиационного воздействия.

   Морфологические и функциональные изменения сопоставимы с данными эхокардиографии. Кроме того, исследования CMR выявили различия в асимметричной гипертрофии перегородки при ATTR-амилоидозе, имитирующей гипертрофическую кардиомиопатию и концентрическую гипертрофию, наблюдаемую у большинства пациентов с AL-амилоидозом.

2. Позднее усиление гадолиния:

   Гадолиний – внеклеточный контрастный агент. Таким образом, гадолиний преимущественно распределяется в областях повышенного внеклеточного объема (ECV), например, в пораженном миокарде с расширенным внеклеточным пространством у пациентов с сердечным амилоидозом. Напротив, контрастное вещество быстро вымывается из здорового миокарда. Изображения LGE обычно получают примерно через 10 минут после введения контрастного вещества. LGE позволяет провести визуальную и, при необходимости, количественную оценку амилоидной нагрузки в миокарде, хотя это и затруднительно при диффузной глобальной LGE с прогрессирующим заболеванием. Несколько исследований ранее продемонстрировали наличие LGE у пациентов с сердечным амилоидозом.

   По данным недавнего метаанализа, чувствительность и специфичность LGE по сравнению с эндомиокардиальной биопсией для диагностики сердечного амилоидоза составила 86% и 92% соответственно.

3. Нативное картирование T1 и внеклеточный объем (ECV):

Нативный T1. Измерения релаксации T1 миокарда с помощью неконтрастных последовательностей картирования T1 использовались для обнаружения и количественной оценки интерстициального расширения вследствие фиброза. При сердечном амилоидозе нативное картирование T1 имело значительно более высокие значения у пациентов, чем у контрольных субъектов. В том же направлении повышение Т1 было отмечено у пациентов с амилоидозом AL и ATTR, что позволяет с высокой точностью дифференцировать оба подтипа амилоидоза от гипертрофической кардиомиопатии. Кроме того, было показано, что нативные значения T1 связаны с функциональными эхокардиографическими маркерами систолической и диастолической функции ЛЖ и значительно повышаются даже у пациентов с бессимптомным амилоидозом, что потенциально более чувствительно, чем LGE.

Внеклеточный объем (ECV) Измеряя значение T1 миокарда до и после введения гадолиния, можно количественно оценить ECV миокарда. Этот показатель отражает долю миокарда, составленную внеклеточным пространством, в котором накапливаются амилоидные отложения у больных амилоидозом сердца. ECV требует введения контрастных веществ на основе гадолиния, но менее подвержен техническим проблемам, чем последовательности импульсов, используемые для нативного картирования T1. Как и нативный Т1, ECV был тщательно проверен при сердечном амилоидозе, включая исследования, в которых ECV серийно изучался во время лечения новыми фармакологическими агентами при AL и ATTR-амилоидозе. Благодаря высокой воспроизводимости и количественному характеру использование ECV было предложено для серийных исследований по мониторингу ответа на терапию у пациентов с сердечным амилоидозом. Кроме того, ECV был проверен на гистологическом уровне, продемонстрировав тесную корреляцию с гистологической амилоидной нагрузкой и независимо связанный с исходами пациентов.

При амилоидозе ATTR ECV, в отличие от нативных значений T1, независимо ассоциировался со смертностью после поправки на возраст, биохимические, функциональные маркеры и LGE. Это подчеркивает надежность этого маркера, которая недавно была подтверждена в метаанализе путем систематического сравнения ECV и нативного T1 в когортах пациентов с амилоидозом AL и ATTR. Подводя итог значимости нативного T1 и ECV, можно сказать, что оба маркера имеют диагностическое и прогностическое значение и должны учитываться вместе с клиническими, лабораторными и другими параметрами визуализации во время диагностического обследования пациентов с подозрением на сердечный амилоидоз.