Geneesmiddelenetiologie van aplastische anemie en gerelateerde dyscrasieën

ACHTERGROND:

Het was algemeen bekend dat geneesmiddelen een rol speelden bij de etiologie van aplastische anemie, agranulocytose en trombocytopenische purpura. In 1985 was veel van het bewijsmateriaal met betrekking tot de relatie tussen blootstelling aan drugs en het risico van de drie dyscrasieën gebaseerd op casusrapporten. Dergelijke rapporten konden soms geschikt zijn om hypothesen op te stellen, maar ze dienden zelden om associaties vast te stellen. Ze kunnen ook onderhevig zijn aan selectiebias vanwege de neiging om alleen rapporten te publiceren wanneer een dyscrasie volgde op het gebruik van een medicijn dat al verdacht was, en zou kunnen leiden tot onechte en niet-causale associaties. Aangezien de noemerpopulaties niet bekend waren, konden casusrapporten bovendien nooit kwantitatieve schattingen van associaties geven, noch in termen van hun omvang, noch in termen van de incidentiecijfers die kunnen worden toegeschreven aan de specifieke blootstellingen. De schaarse kwantitatieve informatie die er was, was van variabele kwaliteit vanwege methodologische en andere moeilijkheden. En hoewel de totale incidentiecijfers, binnen ordes van grootte, konden worden geschat voor de drie dyscrasieën, was er vrijwel geen acceptabel betrouwbare informatie beschikbaar over de incidentiecijfers als gevolg van specifieke medicijnen. Zelfs voor bekende associaties zoals aplastische anemie met chlooramfenicol waren schattingen van de incidentie, als ze al werden gegeven, onnauwkeurig.

De lijst van drugs die op een of ander moment werden beschuldigd van de etiologie van elke dyscrasie was zo lang als de farmacopee zelf. Op basis van het klinische bewijs waren er echter patronen voor elke dyscrasie, waarvan sommige elkaar overlapten. Geneesmiddelen die vaak in verband worden gebracht met aplastische anemie waren onder meer chlooramfenicol, fenylbutazon, oxyfenbutazon, sulfonamiden en schildklierremmende geneesmiddelen; ze waren allemaal, behalve chlooramfenicol, ook betrokken bij de etiologie van agranulocytose, samen met fenothiazinederivaten. Dezelfde medicijnen werden vaak in verband gebracht met trombocytopenie, die ook vaak in verband werd gebracht met het gebruik van kinidine. De exacte lijst van drugs die verband houden met elke aandoening varieerde tussen rapporten en, vermoedelijk, tussen patronen van drugsgebruik in verschillende populaties. Een grote zorg in 1985 was met alle nieuwere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen die momenteel op de markt zijn in de Verenigde Staten. Er waren talloze casusrapporten die deze medicijnen in de etiologie van alle drie de dyscrasieën impliceerden.

ONTWERP VERHAAL:

De opzet was die van een case-control studie. Alle ziekenhuizen met ten minste 100 bedden in geografisch afgebakende gebieden van Oost-Massachusetts en Rhode Island waren ingeschreven. Alle gevallen van aplastische anemie en agranulocytose werden prospectief geïdentificeerd om de incidentiecijfers te schatten. Een deel van de gevallen van trombocytopenische purpura werd geïdentificeerd, maar de incidentiecijfers werden niet geschat. De geschiktheid van gevallen werd bepaald door een commissie van hematologen, volgens strikte diagnostische criteria. Alle geïdentificeerde gevallen van dyscrasieën, geschikte ziekenhuiscontroles en, in Massachusetts, burencontroles werden geïnterviewd. Er werd informatie verkregen over drugsgebruik, beroepsmatige en chemische blootstelling, persoonlijke gegevens en relevante medische geschiedenis. De gegevens werden gebruikt om bekende associaties tussen de drie dyscrasieën en drugsgebruik te kwantificeren, om voorheen onvermoede associaties te identificeren en te kwantificeren, en om de afwezigheid van associaties voor veelgebruikte drugs te documenteren. De incidentiecijfers van aplastische anemie en agranulocytose toe te schrijven aan specifieke geneesmiddelen en klassen van geneesmiddelen werden geschat.

De voltooiingsdatum van het onderzoek die in dit document wordt vermeld, is verkregen uit de "Einddatum" die is ingevoerd in het protocolregistratie- en resultatensysteem (PRS)-record.