Cilengitide, temozolomide en bestralingstherapie bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom

PRIMAIRE DOELEN:

I. Om het veiligheidsprofiel van EMD 121974 (cilengitide) te beoordelen bij toediening als een infusie van een uur tweemaal per week, gelijktijdig met gelijktijdig en adjuvant temozolomide met bestralingstherapie voor nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom. (Veiligheidsinloop)

II. Om de algehele overleving te schatten bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met multiform glioblastoom die werden behandeld met EMD 121974 gelijktijdig met gelijktijdig en adjuvant temozolomide met radiotherapie. (Fase II)

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:

I. Het schatten en vergelijken van de totale overleving tussen een behandelingsgroep met een lage dosis en een behandelingsgroep met een hoge dosis bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met multiform glioblastoom die werden behandeld met EMD 121974 gelijktijdig met gelijktijdig en adjuvant temozolomide met bestralingstherapie. (Fase II)

II. Om de toxiciteit van EMD 121974 (cilengitide) te bepalen wanneer het wordt toegediend in combinatie met gelijktijdig en adjuvant temozolomide met bestralingstherapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom. (Fase II)

III. Om het moleculaire profiel van individuele patiënten te evalueren en moleculaire expressieprofielen te correleren met klinische resultaten. (Fase II)

IV. Om het tumorbloedvolume, de tumorbloedstroom en permeabiliteitsverhoudingen te karakteriseren met behulp van perfusie-MR bij nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom en deze parameters te volgen tijdens de behandeling met EMD 121974 (cilengitide). (Fase II)

OVERZICHT: Dit is een open-label, multicenter, veiligheidsinlooponderzoek van cilengitide, gevolgd door een gerandomiseerd fase II-onderzoek.

Veiligheidsinloop:

INITIATIECURSUS: Patiënten krijgen cilengitide IV gedurende 1 uur op dag 1 en 4. De behandeling wordt gedurende 10 weken wekelijks herhaald. Patiënten krijgen ook oraal temozolomide en ondergaan een uur later radiotherapie op dag 1-5 van week 1-6.

ONDERHOUDSKURSEN: Patiënten krijgen oraal temozolomide eenmaal daags op dag 1-5 in kuren 1-6. Patiënten krijgen ook cilengitide IV op dag 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 en 25. Cursussen worden elke 28 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Cohorten van 3-6 patiënten krijgen toenemende doses cilengitide (3 vooraf gedefinieerde studiedosisniveaus zijn gedefinieerd als: 500, 1000 en 2000 mg). De MTD wordt gedefinieerd als de dosis voorafgaand aan die waarbij 2 van de 3 of 3 van de 6 patiënten dosisbeperkende toxiciteit ervaren. Als er geen MTD (maximaal verdraagbare dosis) wordt gedefinieerd via drie stappen van het dosisescalatieproces, zetten we de fase II veiligheids-/werkzaamheidsstudie voort met gerandomiseerde behandelingstoewijzing. Patiënten worden gerandomiseerd in een van de twee vooraf gespecificeerde doseringsarmen, een groep van 500 mg of een groep van 2000 mg.

FASE II:

Patiënten zijn gestratificeerd op basis van leeftijd (50 en jonger versus ouder dan 50), Karnofsky-prestatiescore (60%-80% versus 90%-100%) en tumorstatus (meetbaar versus niet-meetbaar). Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsarmen.

ARM I: Patiënten krijgen radiotherapie en temozolomide zoals in de veiligheidsinloop-startkuur en cilengitide in de lagere dosis zoals in de veiligheids-inloop-start- en onderhoudskuur.

ARM II: Patiënten krijgen radiotherapie en temozolomide zoals in de veiligheidsinloop-startkuur en cilengitide in de hogere dosis zoals in de veiligheids-inloop-start- en onderhoudskuur.

Patiënten worden elke 2 maanden gevolgd.

VERWACHTE ACCRUAL: In totaal zullen 9-112 patiënten (9-18 voor veiligheidsinloop en 94 [47 per behandelingsarm] voor fase II) binnen 1,5-37 maanden voor deze studie worden opgebouwd