Telomeer herstelt genmutatie bij inflammatoire darmaandoeningen

We hebben erfelijke mutaties geïdentificeerd in genen van het telomeerherstelcomplex bij patiënten met verworven aplastische anemie. Deze mutaties verminderen het vermogen van cellen om de uiteinden van chromosomen, telomeren genaamd, te herstellen, die normaal gesproken bij elke celdeling korter worden. Mutaties in TERC, het gen dat codeert voor de RNA-template van het complex; in TERT, het gen voor het enzym in het complex, en ook in het Schwachman-Bodian-Diamond-syndroomgen (SBDS), waarvan we denken dat het verband houdt met telomeerherstel, leiden tot verminderde telomerase-activiteit, verminderd aantal hematopoëtische cellen in de beenmerg, en vermoedelijk ook een tekort in het vermogen van cellen om te reageren op immunologische aanvallen en vernietiging van het hematopoietische systeem.

Dit protocol voor laboratoriumonderzoek stelt ons in staat om te evalueren of vergelijkbare genmutaties ten grondslag kunnen liggen aan andere auto-immuunziekten, in het bijzonder inflammatoire darmaandoeningen, die brede pathofysiologische kenmerken delen met immuungemedieerde aplastische anemie. We zullen verdachte genen (TERC, TERT, SBDS, DNA-helicasen en andere) direct beoordelen door middel van DNA-sequencing in mondslijmvliesmonsters die zijn verkregen van patiënten met inflammatoire darmaandoeningen (IBD). Analyses van grote aantallen controles hebben polymorfismen voor deze genen gedefinieerd. IBD-monsters zullen ons in staat stellen om te bepalen of mutaties in deze genen vaker voorkomen in deze patiëntenpopulatie en om de hypothesen te testen dat telomeerreparatiedefecten ten grondslag liggen aan menselijke auto-immuniteit, of dat deze genen specifiek betrokken zijn bij hematologie als risicofactoren voor beenmergfalen.