Onderzoek naar leverfunctiestoornis: farmacokinetiek bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met leverfunctiestoornis

Inclusiecriteria:

Alle onderwerpen:

• Man of vrouw, leeftijd 18-65 jaar, inclusief, bij Screening. In aanmerking komende vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden met een niet-gesteriliseerde mannelijke seksuele partner moeten akkoord gaan met het gebruik van een hormonaal anticonceptiemiddel, een barrière-anticonceptiemiddel met aanvullend zaaddodend middel of een intra-uterien apparaat vanaf >30 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en doorgaand tot >7 dagen na het einde van de studie. Vrouwelijke proefpersonen die postmenopauzaal zijn, moeten >1 jaar postmenopauzaal zijn als ze geen voorbehoedsmiddelen willen gebruiken. Als de postmenopauzale status twijfelachtig is, moet de follikelstimulerend hormoonspiegel (FSH) van de proefpersoon worden gecontroleerd en moet deze verhoogd zijn en in overeenstemming zijn met de postmenopauzale spiegels (d.w.z. >40 IE/L); anders moeten deze proefpersonen ermee instemmen om de hierboven vermelde anticonceptiemiddelen te gebruiken.
• In staat en bereid om te voldoen aan alle studiebezoeken en -procedures, inclusief terugkeren zoals gepland voor bezoeken na de behandeling.
• In staat om de taal van de geïnformeerde toestemming te spreken, te lezen en te begrijpen, en alle andere instrumenten die worden gebruikt voor het verzamelen van door de proefpersoon gerapporteerde resultaten, om nauwkeurige en passende antwoorden op onderzoeksbeoordelingen mogelijk te maken.
• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Proefpersonen met leverfunctiestoornis:

• Proefpersonen moeten een positieve diagnose van levercirrose (leverfibrose met bewijs van micro- of macronodulaire regeneratie) hebben die gedurende twee maanden stabiel is en wordt bevestigd door beeldvormende technieken, biopsie of fysieke tekenen die consistent zijn met een klinische diagnose van lever levercirrose (bijv. stevigheid van de lever bij palpatie, vergroting van de milt, spinangiomata, erytheem van de handpalm, hypertrofie van de parotis, atrofie van de testikels, gynaecomastie).
• Proefpersonen moeten een gestoorde maar stabiele leverfunctie hebben die blijkt uit de Child-Pugh Clinical Assessment Score tussen 7 en 9 bij zowel screening als baseline.

Controle onderwerpen met normale leverfunctie:

• Proefpersonen moeten over het algemeen in goede gezondheid verkeren, zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, elektrocardiogram, thoraxfoto (CXR) en laboratoriumtests bij screening.
• Proefpersonen moeten qua geslacht, leeftijd (±15%) en gewicht (±20%) overeenkomen met een proefpersoon met een leverfunctiestoornis.

Uitsluitingscriteria:

Alle onderwerpen

• Een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor lokale anesthetica van het amidetype.
• Zwangerschap, borstvoeding of plannen om zwanger te worden in de loop van het onderzoek.
• Lichaamsgewicht minder dan 60 kg (~132 lbs) of meer dan 120 kg (~264 lbs).
• BMI van minder dan 18 of meer dan 35 kg/m2
• Significante acute, nieuwe ziekte (bijv. griep, gastro-enteritis) binnen twee weken voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling.
• Klinisch significante hematologische, nier-, endocriene, long-, gastro-intestinale, cardiovasculaire, neurologische of psychiatrische ziekte die een aanzienlijk veiligheidsrisico kan vormen of het vermogen van de proefpersoon om alle onderzoeksprocedures en beoordelingen te ondergaan kan verminderen
• Geschiedenis van immuungecompromitteerde status, inclusief een positief HIV-testresultaat (ELISA en Western blot).
• Bewijs van actief alcohol- of drugsmisbruik zoals aangegeven door de tests die zijn uitgevoerd tijdens de screening of baseline-evaluaties; proefpersoon moet verklaren dat hij bereid is om gedurende drie weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel alcohol- en drugsvrij te blijven.
• Gebruik van ASA binnen 10 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Gebruik van lidocaïne, mepivacaïne, etidocaïne, ropivacaïne en alle anesthetica van het amidetype in welke vorm dan ook binnen 5 eliminatiehalfwaardetijden.
• Gebruik van een lokaal anestheticum binnen 3 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Toediening van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 eliminatiehalfwaardetijden van een dergelijk onderzoeksgeneesmiddel, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of geplande toediening van een ander onderzoeksproduct of procedure tijdens de deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek.
• Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, een proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek. OPMERKING: Er moet een specifieke motivering worden verstrekt en gedocumenteerd voor het uitsluiten van alle potentiële proefpersonen die ongeschikt worden geacht voor het onderzoek.

Proefpersonen met leverfunctiestoornis:

• Andere klinisch significante abnormale bevindingen dan leverinsufficiëntie.
• Klinisch bewijs van ernstige ascites, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Geschiedenis van chirurgische portosystemische shunt.
• Fluctuerende of snel verslechterende leverfunctie zoals blijkt uit de recente geschiedenis of door sterk wisselende of verergerende klinische en/of laboratoriumsymptomen van leverfunctiestoornis binnen de screeningperiode.
• Over actieve hepatitis-behandeling met interferon of andere uitgesloten medicijnen (zie bijlage 4)

Controle onderwerpen met normale leverfunctie:

• Verboden voorgeschreven medicijnen binnen 14 dagen voorafgaand aan dosering; zie bijlage 4 voor specifieke medicijnen.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van leverziekte of leverbeschadiging zoals aangegeven door een abnormaal leverfunctieprofiel zoals SGOT, SGPT, GGT, alkalische fosfatase of serumbilirubine.
• Hepatitis B zoals aangegeven door positief HBs Ag, of Hepatitis C zoals aangegeven door positief anti-HCV-resultaat.