Veiligheid en farmacokinetiek (PK) bij multidrug-resistente (MDR) refractieve tuberculose
14 oktober 2021 bijgewerkt door: Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.
Een fase 2, multicenter, niet-gecontroleerd, open-label dosisescalatieonderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid te beoordelen van oraal toegediend OPC-67683 tweemaal daags aan patiënten met longmultidrug-resistente tuberculose die ongevoelig is voor conventionele behandeling
Het doel van deze studie is:
- Om de veiligheid en verdraagbaarheid van oraal toegediend OPC-67683 te evalueren wanneer het tweemaal daags wordt toegediend aan MDR-tuberculose (tbc) deelnemers die ongevoelig zijn voor behandeling met een geoptimaliseerd achtergrondregime van anti-tbc-medicatie (OBR).
- Om de farmacokinetiek (PK) van OPC-67683 en metabolieten te evalueren.
Studie Overzicht
Toestand
Beëindigd
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
10
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar tot 64 jaar (VOLWASSEN)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Zorg voor schriftelijke, geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle procesgerelateerde procedures
- Mannelijke of vrouwelijke deelnemers tussen de 18 en 64 jaar.
- In staat om sputum te produceren voor mycobacteriumcultuur of in staat om sputum te verkrijgen dat is geproduceerd door middel van inductie.
- Ten minste drie sputummycobacteriumkweken positief voor MTB met in-vitroresistentie tegen isoniazide en rifampicine gedurende de voorgaande 270 dagen (9 maanden) ondanks behandeling met eerste- en tweedelijns anti-tbc-geneesmiddelen, waaronder één positieve kweek in de voorgaande 60 dagen vanaf de tijdstip van sputumverzameling, vóór de startdatum van de screening [gedefinieerd als de datum waarop het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) is ondertekend en de screening begint].
- Sputum mycobacteriële cultuur positief voor MTB met in vitro gevoeligheid voor ten minste één anti-tbc-medicatie in de afgelopen 60 dagen voorafgaand aan de startdatum van de screening.
- Deelnemer beoordeeld door de onderzoeker om mogelijk klinisch voordeel te hebben van blootstelling aan OPC-67683.
- Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben en ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijvoorbeeld twee van de volgende voorzorgsmaatregelen: afbinden van de eileiders, vaginaal diafragma, spiraaltje, orale anticonceptiva, anticonceptie-implantaat, gecombineerd hormonaal pleister, gecombineerd injecteerbaar anticonceptiemiddel of depot-medroxyprogesteronacetaat) tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende 22 weken na de laatste dosis (om de ovulatieduur te dekken).
- De mannelijke deelnemer moet ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode (dubbele barrière) te gebruiken tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende 30 weken na de laatste dosis (om de duur van de spermatogenese te dekken).
Uitsluitingscriteria:
- Een voorgeschiedenis van allergie voor nitro-imidazolen of nitro-imidazolderivaten op enig moment.
- Gebruik van de medicijnen in rubriek 4.1, waaronder: gebruik van amiodaron op enig moment gedurende de afgelopen 12 maanden, gebruik van andere antiaritmica gedurende de afgelopen 30 dagen, evenals gebruik van bepaalde antidepressiva, antihistaminica, eventuele macroliden, gedurende de afgelopen 14 dagen.
- Alle bestaande ernstige bijkomende aandoeningen of nierinsufficiëntie gekenmerkt door serumcreatininespiegels ~265 micromol (μmol)/L of leverinsufficiëntie gekenmerkt door alanineaminotransferase (ALT) en/of aspartaattransferase (AST) niveaus 3 keer de bovengrens van het laboratoriumreferentiebereik .
- Huidige klinisch relevante veranderingen in het screening-elektrocardiogram (ECG), zoals elk atrioventriculair (AV) blok, verlenging van het QRS-complex met meer dan 120 msec (bij zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers), of van het QT-interval met Fridericia's correctie (QTcF)-interval over 450 msec bij mannelijke deelnemers en meer dan 470 msec bij vrouwelijke deelnemers.
- Huidige klinisch relevante cardiovasculaire aandoening zoals hartfalen, coronaire hartziekte, ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie, aritmie, tachyaritmie of status na een hartinfarct.
- Voor deelnemers met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), helper/inducer T-lymfocyt (CD4-cel) aantal < 350/mm^3 of die worden behandeld met antiretrovirale medicatie voor HIV-infectie.
- Karnofsky-score < 50%.
- Alle huidige ziekten of aandoeningen waarbij het gebruik van nitro-imidazolen of nitro-imidazolderivaten gecontra-indiceerd is.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NIET_RANDOMISEERD
- Interventioneel model: SEQUENTIEEL
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Delamanid 250 mg tweemaal daags + OBR
Deelnemers kregen delamanid vijf tabletten van 50 milligram (mg) (250 mg), tweemaal daags (BID), samen met ten minste 2 extra anti-tbc-medicatie per geoptimaliseerd achtergrondregime (OBR) gedurende maximaal 28 weken.
|
OPC-67683 filmomhulde tabletten
Andere namen:
OBR werd naar goeddunken van de onderzoeksonderzoeker geselecteerd en omvatte ten minste 2 anti-tbc-medicijnen op basis van de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor de programmatische behandeling van geneesmiddelresistente tbc.
De onderzoeksonderzoeker kan de OBR voor een deelnemer wijzigen op basis van zijn/haar resultaten van verdraagbaarheids- en geneesmiddelgevoeligheidstests (DST).
|
|
EXPERIMENTEEL: Delamanid 300 mg tweemaal daags + OBR
Deelnemers kregen gedurende maximaal 28 weken delamanid zes tabletten van 50 mg (300 mg), tweemaal daags, samen met ten minste 2 aanvullende anti-tbc-medicatie per OBR.
|
OPC-67683 filmomhulde tabletten
Andere namen:
OBR werd naar goeddunken van de onderzoeksonderzoeker geselecteerd en omvatte ten minste 2 anti-tbc-medicijnen op basis van de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor de programmatische behandeling van geneesmiddelresistente tbc.
De onderzoeksonderzoeker kan de OBR voor een deelnemer wijzigen op basis van zijn/haar resultaten van verdraagbaarheids- en geneesmiddelgevoeligheidstests (DST).
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage deelnemers met mogelijk klinisch significante afwijkingen in vitale functies
Tijdsspanne: Tot ongeveer 40 weken
|
Vitale functies omvatten lichaamsgewicht [kilogram (kg)], lichaamstemperatuur [graden Celsius (°C)], hartslag [slagen per minuut (BPM)], ademhalingsfrequentie (ademhalingen/minuut), systolische en diastolische bloeddruk [millimeter van kwik (mmHg)].
De criteria voor een klinisch significante abnormale waarde waren: lichaamsgewicht (kg): toename >=5% of afname >=5%; lichaamstemperatuur (°C): >=38,5°C en stijging van >=1,1°C; hartslag (BPM): >=120 bpm en toename van >=15 bpm, of <=60 bpm en afname van >=15 bpm; systolische bloeddruk (mmHg): >=160 mmHg en stijging van >=20 mmHg, of <=90 mmHg en daling van >=20 mmHg; diastolische bloeddruk (mmHg): >=105 mmHg en stijging van >=15 mmHg, of <=50 mmHg en daling van >=15 mmHg; ademhalingsfrequentie (ademhalingen per minuut) >30 ademhalingen per minuut.
Alleen categorieën met gegevens voor potentieel klinisch significante abnormale parameterwaarden van de vitale functies worden gerapporteerd.
|
Tot ongeveer 40 weken
|
|
Percentage deelnemers met mogelijk klinisch significante afwijkingen in de resultaten van het elektrocardiogram (ECG)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 40 weken
|
De criteria voor klinisch significante abnormale ECG-waarden waren ventriculaire frequentie-uitbijter (<50 bpm en afname van >=25%, >100 bpm en toename van >=25%), PR-uitbijter [toename van >=25% wanneer PR >200 milliseconden (ms)], QRS-uitschieter (toename van >=25% wanneer QRS >100 ms), QT (nieuw begin (in behandelingsperiode maar niet bij baseline) [>500 ms]), QT-interval gecorrigeerd met de formule van Bazett (QTcB ) (nieuw begin [>450, >480, >500 ms], toename van >=30 ms en <= 60 ms of toename van >60 ms), QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) (nieuw begin [>450 , >480, >500 ms], toename van >=30 ms en <= 60 ms of toename van >60 ms), nieuwe abnormale U-golven, nieuwe ST-segmentveranderingen, nieuwe T-golfveranderingen, nieuw abnormaal ritme, nieuwe geleidingsafwijking werden gerapporteerd als categorieën.
Basislijn werd gedefinieerd als het gemiddelde van de ECG's genomen op dag -1.
Alleen categorieën met gegevens voor potentieel klinisch significante abnormale ECG-waarden worden gerapporteerd.
|
Tot ongeveer 40 weken
|
|
Percentage deelnemers met potentieel klinisch significante laboratoriumwaarden
Tijdsspanne: Tot ongeveer 40 weken
|
Klinische laboratoriumtests omvatten hematologie, coagulatie, chemie en urineonderzoek.
De deelnemers werden gecategoriseerd op basis van de klinisch significante laboratoriumwaarden volgens vooraf gedefinieerde criteria in het protocol.
De categorieën met ten minste één deelnemer met een klinisch significante waarde buiten het normale bereik voor laboratoriumbeoordelingen worden gerapporteerd.
|
Tot ongeveer 40 weken
|
|
Percentage deelnemers met abnormale audiometrische beoordelingswaarden
Tijdsspanne: Tot ongeveer 40 weken
|
Tot ongeveer 40 weken
|
|
|
Percentage deelnemers met abnormale gezichtsscherpte-beoordelingswaarden
Tijdsspanne: Tot ongeveer 40 weken
|
Tot ongeveer 40 weken
|
|
|
Percentage deelnemers dat gelijktijdig antituberculosemedicatie (tbc) gebruikt tijdens het onderzoek
Tijdsspanne: Tot ongeveer 40 weken
|
Tot ongeveer 40 weken
|
|
|
Percentage deelnemers dat tijdens het onderzoek gelijktijdig (exclusief anti-tbc) medicatie gebruikt
Tijdsspanne: Tot ongeveer 40 weken
|
Tot ongeveer 40 weken
|
|
|
Percentage deelnemers met bijwerkingen (AE's)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 40 weken
|
Een AE werd gedefinieerd als elk nieuw medisch probleem, of verergering van een bestaand probleem, ervaren door een deelnemer tijdens deelname aan het onderzoek, ongeacht of het door de onderzoeker als drugsgerelateerd werd beschouwd.
|
Tot ongeveer 40 weken
|
|
Percentage deelnemers met onmiddellijk te rapporteren gebeurtenissen (IRE's)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 40 weken
|
Een AE werd als ernstig beschouwd als deze fataal was; levensbedreigend; aanhoudend of aanzienlijk invaliderend of arbeidsongeschikt; vereiste ziekenhuisopname van de deelnemer of langdurige ziekenhuisopname; een aangeboren afwijking/geboorteafwijking; of andere medisch significante gebeurtenis die, op basis van een passend medisch oordeel, de deelnemer in gevaar kan hebben gebracht en mogelijk medische of chirurgische interventie vereist heeft om een van de hierboven genoemde uitkomsten te voorkomen.
Het volgende werd beschouwd als IRE's: ernstige ongewenste voorvallen (SAE's), zwangerschappen bij deelnemers aan de studie of hun partners, en alle voorvallen met betrekking tot overdosering, verkeerd gebruik en misbruik.
|
Tot ongeveer 40 weken
|
|
Cmax: maximale piekplasmaconcentratie voor Delamanid
Tijdsspanne: 24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
|
|
Tmax: tijd om maximale plasmapiekconcentratie te bereiken voor Delamanid
Tijdsspanne: 24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
|
|
AUC0-24u: gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van 0 tot 24 uur voor Delamanid
Tijdsspanne: 24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
AUC0-24u werd berekend als 2×AUC0-12u.
|
24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
|
Rac (Cmax): Accumulatieverhouding voor Cmax van Delamanid
Tijdsspanne: 24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
De accumulatieratio voor Cmax werd beoordeeld op dag 14, 28, 56, 112 en 196 ten opzichte van dag 1.
|
24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
|
Rac (AUC): Accumulatieverhouding voor AUC van Delamanid
Tijdsspanne: 24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
De accumulatieratio voor AUC werd beoordeeld op dag 14, 28, 56, 112 en 196 ten opzichte van dag 1.
|
24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Cmax: maximale piekplasmaconcentratie voor Delamanid-metabolieten
Tijdsspanne: 24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
De primaire metabolieten van delamanid zijn DM-6704, DM-6705 en DM-6706.
|
24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
|
Tmax: Tijd om maximale piekplasmaconcentratie te bereiken voor Delamanid-metabolieten
Tijdsspanne: 24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
De primaire metabolieten van delamanid zijn DM-6704, DM-6705 en DM-6706.
|
24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
|
AUC0-24h: gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van 0 tot 24 uur voor Delamanid-metabolieten
Tijdsspanne: 24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
De primaire metabolieten van delamanid zijn DM-6704, DM-6705 en DM-6706.
|
24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
|
Rac (Cmax): Accumulatieverhoudingen voor Cmax voor Delamanid-metabolieten
Tijdsspanne: 24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
De primaire metabolieten van delamanid zijn DM-6704, DM-6705 en DM-6706.
Het was de bedoeling dat de accumulatieratio voor Cmax zou worden beoordeeld op dag 14, 28, 56, 112 en 196 ten opzichte van dag 1.
|
24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
|
Rac (AUC): Accumulatieverhoudingen voor AUC voor Delamanid-metabolieten
Tijdsspanne: 24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
De primaire metabolieten van delamanid zijn DM-6704, DM-6705 en DM-6706.
Het was de bedoeling dat de accumulatieratio voor de AUC zou worden beoordeeld op dag 14, 28, 56, 112 en 196 ten opzichte van dag 1. De beperkte blootstelling aan metabolieten op dag 1 liet geen schatting van Rac voor metabolieten toe.
|
24 uur na de dosis op dag 1, 14, 28, 56, 112 en 196
|
|
Percentage deelnemers met sputumcultuurconversie door Mycobacteria Growth Indicator Tube (MGIT) op dag 168
Tijdsspanne: Dag 168 (week 24)
|
De conversie van sputumkweek werd geëvalueerd met behulp van het MGIT-kweeksysteem.
Een deelnemer werd geclassificeerd als een deelnemer die een sputumkweekconversie vertoonde als hij/zij twee opeenvolgende sputumkweken bereikte die negatief waren voor de groei van Mycobacterium tuberculosis, met een tussenpoos van ten minste 28 dagen na zijn/haar laatste sputumkweek die positief was voor groei en niet werd gevolgd door sputumspecimens die positief waren voor groei .
|
Dag 168 (week 24)
|
|
Percentage deelnemers met sputumkweekconversie op vaste mycobacteriële kweekmedia op dag 168
Tijdsspanne: Dag 168 (week 24)
|
De status van de sputumkweek werd bepaald met behulp van vaste mycobacteriële kweekmedia en het meten van het aantal kolonies per milliliter sputum.
De eenheid voor het aantal kolonies: log10 kolonievormende eenheid (CFU)/ml.
Een deelnemer werd geclassificeerd als een deelnemer die een sputumkweekconversie vertoonde als hij/zij twee opeenvolgende sputumkweken bereikte die negatief waren voor de groei van Mycobacterium tuberculosis, met een tussenpoos van ten minste 28 dagen na zijn/haar laatste sputumkweek die positief was voor groei en niet werd gevolgd door sputumspecimens die positief waren voor groei .
|
Dag 168 (week 24)
|
|
Gemiddelde verandering van baseline in tijd tot cultuurpositiviteit met behulp van MGIT
Tijdsspanne: Basislijn en dagen 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168, 182, 196, 224, 252 en 280
|
De waarde voor tijd tot positiviteit werd gedefinieerd (in dagen) als het tijdsinterval vanaf inoculatie totdat een positief signaal werd gedetecteerd voor MTB op sputumkweek in het MGIT-systeem tijdens de routinematige incubatieperiode van 42 dagen.
Tijd tot positiviteitsanalyse was gebaseerd op de overeenkomstige kwalitatieve sputumresultaten van positieve en negatieve sputumkweken in dagen vanaf het eerste positieve signaal voor een kweek van het MGIT-systeem.
Gemiddelde wordt gerapporteerd voor baseline en gemiddelde verandering ten opzichte van baseline wordt gerapporteerd voor dag 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168, 182, 196, 224, 252 en 280.
Basislijn is Dag -2 en -1.
De gemiddelde tijd tot kweekpositiviteit bij baseline werd gedefinieerd als het gemiddelde van Dag -2 en Dag -1 waarden, als de kweken op beide dagen positief waren; en als slechts één kweek positief was, werd de waarde voor de positieve kweek als basislijn gebruikt.
|
Basislijn en dagen 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168, 182, 196, 224, 252 en 280
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
19 februari 2010
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
12 mei 2011
Studie voltooiing (WERKELIJK)
12 mei 2011
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
25 mei 2010
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
25 mei 2010
Eerst geplaatst (SCHATTING)
26 mei 2010
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
11 november 2021
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
14 oktober 2021
Laatst geverifieerd
1 oktober 2021
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 242-08-210
- 2009-014944-13 (EUDRACT_NUMBER)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
JA
Beschrijving IPD-plan
Geanonimiseerde gegevens van individuele deelnemers (IPD) die ten grondslag liggen aan de resultaten van dit onderzoek zullen worden gedeeld met onderzoekers om doelen te bereiken die vooraf zijn gespecificeerd in een methodologisch verantwoord onderzoeksvoorstel.
Kleine onderzoeken met minder dan 25 deelnemers zijn uitgesloten van datadeling.
IPD-tijdsbestek voor delen
Gegevens zullen beschikbaar zijn na goedkeuring voor marketing op wereldwijde markten, of vanaf 1-3 jaar na publicatie van het artikel.
Er is geen einddatum voor de beschikbaarheid van de gegevens.
IPD-toegangscriteria voor delen
Otsuka zal gegevens delen op het Vivli-platform voor het delen van gegevens, dat u hier kunt vinden: https://vivli.org/ourmember/Otsuka/
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
- MVO
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .