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Sicurezza e farmacocinetica (PK) nella tubercolosi refrattiva multiresistente ai farmaci (MDR)

14 ottobre 2021 aggiornato da: Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.

Uno studio di fase 2, multicentrico, non controllato, in aperto con aumento della dose per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia dell'OPC-67683 somministrato per via orale due volte al giorno a pazienti con tubercolosi polmonare multiresistente refrattaria al trattamento convenzionale

Lo scopo di questo studio è:

  • Valutare la sicurezza e la tollerabilità dell'OPC-67683 somministrato per via orale quando somministrato due volte al giorno ai partecipanti alla MDR tubercolosi (TB) refrattari al trattamento con un regime di base ottimizzato di farmaci anti-TBC (OBR).
  • Valutare la farmacocinetica (PK) di OPC-67683 e dei suoi metaboliti.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

10

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Lettonia
      • Ogre, Lettonia, LV 5015
        • Infectology Center of Latvia - Clinic of Tuberculosis and Lung Diseases
  • Lituania
      • Siauliai, Lituania, LT-76231
        • Hospital for Tuberculosis and Lung Diseases
      • Vilnius, Lituania, LT-10214
        • National Tuberculosis and Infectious Diseases University Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 64 anni (ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Fornire il consenso informato scritto prima di tutte le procedure relative allo studio
  2. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età compresa tra i 18 e i 64 anni compresi.
  3. In grado di produrre espettorato per la coltura di micobatteri o in grado di ottenere espettorato prodotto mediante induzione.
  4. Almeno tre colture di micobatteri dell'espettorato positive per MTB con resistenza in vitro a isoniazide e rifampicina nei 270 giorni precedenti (9 mesi) nonostante il trattamento con farmaci anti-TBC di prima e seconda linea, inclusa una coltura positiva nei 60 giorni precedenti dalla ora della raccolta dell'espettorato, prima della data di inizio dello screening [definita come la data in cui viene firmato il modulo di consenso informato (ICF) e inizia lo screening].
  5. Coltura micobatterica dell'espettorato positiva per MTB con suscettibilità in vitro ad almeno un farmaco anti-TBC nei 60 giorni precedenti la data di inizio dello screening.
  6. Partecipante giudicato dallo sperimentatore avere un potenziale beneficio clinico dall'esposizione a OPC-67683.
  7. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo e accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (ad esempio, due delle seguenti precauzioni: legatura delle tube, diaframma vaginale, dispositivo intrauterino, contraccettivi orali, impianto contraccettivo, combinazione ormonale cerotto, contraccettivo iniettabile combinato o depot-medrossiprogesterone acetato) per tutta la partecipazione allo studio e per 22 settimane dopo l'ultima dose (per coprire la durata dell'ovulazione).
  8. Il partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (doppia barriera) per tutta la partecipazione allo studio e per 30 settimane dopo l'ultima dose (per coprire la durata della spermatogenesi).

Criteri di esclusione:

  1. Una storia di allergia a qualsiasi nitro-imidazolo o derivati ​​​​del nitro-imidazolo in qualsiasi momento.
  2. Uso dei farmaci nella Sezione 4.1 incluso: uso di amiodarone in qualsiasi momento durante i 12 mesi precedenti, uso di altri antiaritmici nei 30 giorni precedenti, nonché uso di alcuni antidepressivi, antistaminici, eventuali macrolidi, nei 14 precedenti giorni.
  3. Qualsiasi grave condizione concomitante attuale o compromissione renale caratterizzata da livelli di creatinina sierica ~265 micromoli (μmol)/L o compromissione epatica caratterizzata da livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato transferasi (AST) 3 volte il limite superiore del range di riferimento di laboratorio .
  4. Attuali cambiamenti clinicamente rilevanti nell'elettrocardiogramma di screening (ECG) come qualsiasi blocco atrioventricolare (AV), prolungamento del complesso QRS oltre 120 msec (in entrambi i partecipanti di sesso maschile e femminile) o dell'intervallo QT con l'intervallo di correzione di Fridericia (QTcF) oltre 450 msec nei partecipanti di sesso maschile e oltre 470 msec nelle partecipanti di sesso femminile.
  5. Disturbo cardiovascolare clinicamente rilevante in atto come insufficienza cardiaca, malattia coronarica, ipertensione incontrollata o scarsamente controllata, aritmia, tachiaritmia o stato dopo infarto del miocardio.
  6. Per i partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), conteggio dei linfociti T helper/induttore (cellule CD4) <350/mm^3 o in trattamento con farmaci antiretrovirali per l'infezione da HIV.
  7. Punteggio di Karnofsky <50%.
  8. Eventuali malattie o condizioni in corso in cui l'uso di nitro-imidazoli o derivati ​​nitro-imidazolici è controindicato.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: NON_RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: SEQUENZIALE
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Delamanid 250 mg BID + OBR
I partecipanti hanno ricevuto delamanid cinque compresse da 50 milligrammi (mg) (250 mg), due volte al giorno (BID), insieme ad almeno 2 farmaci anti-TBC aggiuntivi per regime di base ottimizzato (OBR) per un massimo di 28 settimane.
Droga: Delamanid
OPC-67683 compresse rivestite con film
Altri nomi:
  • OPC-67683
Droga: Regime di sfondo ottimizzato (OBR)
L'OBR è stato selezionato a discrezione dello sperimentatore dello studio e comprendeva almeno 2 farmaci anti-TBC basati sulle linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per la gestione programmatica della tubercolosi resistente ai farmaci. Lo sperimentatore dello studio potrebbe modificare l'OBR per un partecipante in base ai risultati del test di tollerabilità e di sensibilità ai farmaci (DST).
SPERIMENTALE: Delamanid 300 mg BID+ OBR
I partecipanti hanno ricevuto delamanid sei compresse da 50 mg (300 mg), BID, insieme ad almeno 2 ulteriori farmaci anti-TB per OBR per un massimo di 28 settimane.
Droga: Delamanid
OPC-67683 compresse rivestite con film
Altri nomi:
  • OPC-67683
Droga: Regime di sfondo ottimizzato (OBR)
L'OBR è stato selezionato a discrezione dello sperimentatore dello studio e comprendeva almeno 2 farmaci anti-TBC basati sulle linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per la gestione programmatica della tubercolosi resistente ai farmaci. Lo sperimentatore dello studio potrebbe modificare l'OBR per un partecipante in base ai risultati del test di tollerabilità e di sensibilità ai farmaci (DST).

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Percentuale di partecipanti con anomalie potenzialmente clinicamente significative nei segni vitali
Lasso di tempo: Fino a circa 40 settimane
I segni vitali includevano peso corporeo [chilogrammo (kg)], temperatura corporea [gradi Celsius (°C)], frequenza cardiaca [battiti al minuto (BPM)], frequenza respiratoria (respiri/minuto), pressione arteriosa sistolica e diastolica [millimetri di mercurio (mmHg)]. I criteri per il valore anormale clinicamente significativo erano: peso corporeo (kg): aumento >=5% o diminuzione >=5%; temperatura corporea (°C): >=38,5°C e incremento >=1,1°C; frequenza cardiaca (BPM): >=120 bpm e incremento >=15 bpm, oppure <=60 bpm e decremento >=15 bpm; pressione arteriosa sistolica (mmHg): >=160 mmHg e aumento di >=20 mmHg, o <=90 mmHg e diminuzione di >=20 mmHg; pressione arteriosa diastolica (mmHg): >=105 mmHg e aumento di >=15 mmHg, o <=50 mmHg e diminuzione di >=15 mmHg; frequenza respiratoria (respiri al minuto) >30 respiri al minuto. Vengono riportate solo le categorie con dati per valori dei parametri dei segni vitali anomali potenzialmente significativi dal punto di vista clinico.
Fino a circa 40 settimane
Percentuale di partecipanti con anomalie potenzialmente clinicamente significative nei risultati dell'elettrocardiogramma (ECG).
Lasso di tempo: Fino a circa 40 settimane
I criteri per i valori ECG anomali clinicamente significativi erano valori anomali della frequenza ventricolare (<50 bpm e diminuzione di >=25%, >100 bpm e aumento di >=25%), PR outlier [aumento di >=25% quando PR >200 millisecondi (ms)], QRS outlier (aumento >=25% quando QRS >100 ms), QT (nuova insorgenza (durante il periodo di trattamento ma non al basale) [>500 ms]), intervallo QT corretto dalla formula di Bazett (QTcB ) (nuova insorgenza [>450, >480, >500 ms], aumento di >=30 ms e <= 60 ms o aumento di >60 ms), intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) (nuova insorgenza [>450 ms] , >480, >500 ms], aumento di >=30 ms e <= 60 ms o aumento di >60 ms), nuove onde U anomale, nuove alterazioni del segmento ST, nuove alterazioni dell'onda T, nuovo ritmo anomalo, nuova anomalia della conduzione sono stati riportati come categorie. La linea di base è stata definita come la media degli ECG presi al giorno -1. Vengono riportate solo le categorie con dati per valori ECG anomali potenzialmente significativi dal punto di vista clinico.
Fino a circa 40 settimane
Percentuale di partecipanti con valori di laboratorio potenzialmente clinicamente significativi
Lasso di tempo: Fino a circa 40 settimane
I test di laboratorio clinici includevano ematologia, coagulazione, chimica e analisi delle urine. I partecipanti sono stati classificati in base ai valori di laboratorio clinicamente significativi secondo i criteri predefiniti del protocollo. Sono riportate le categorie con almeno un partecipante con valore clinicamente significativo al di fuori del range normale per le valutazioni di laboratorio.
Fino a circa 40 settimane
Percentuale di partecipanti con valori di valutazione audiometrica anomali
Lasso di tempo: Fino a circa 40 settimane
Fino a circa 40 settimane
Percentuale di partecipanti con valori di valutazione dell'acuità visiva anormali
Lasso di tempo: Fino a circa 40 settimane
Fino a circa 40 settimane
Percentuale di partecipanti che assumono farmaci antitubercolari concomitanti (TBC) durante lo studio
Lasso di tempo: Fino a circa 40 settimane
Fino a circa 40 settimane
Percentuale di partecipanti che assumono farmaci concomitanti (esclusi gli anti-TBC) durante lo studio
Lasso di tempo: Fino a circa 40 settimane
Fino a circa 40 settimane
Percentuale di partecipanti con eventi avversi (EA)
Lasso di tempo: Fino a circa 40 settimane
Un EA è stato definito come qualsiasi nuovo problema medico, o esacerbazione di un problema esistente, sperimentato da un partecipante durante l'arruolamento nello studio, indipendentemente dal fatto che fosse considerato o meno correlato al farmaco dallo sperimentatore.
Fino a circa 40 settimane
Percentuale di partecipanti con eventi immediatamente segnalabili (IRE)
Lasso di tempo: Fino a circa 40 settimane
Un evento avverso era considerato grave se fatale; in pericolo di vita; invalidante o invalidante in modo persistente o significativo; richiesto ricovero in ospedale o ricovero prolungato; un'anomalia congenita/difetto alla nascita; o altro evento clinicamente significativo che, sulla base di un appropriato giudizio medico, potrebbe aver messo in pericolo il partecipante e potrebbe aver richiesto un intervento medico o chirurgico per prevenire uno degli esiti sopra elencati. I seguenti sono stati considerati IRE: eventi avversi gravi (SAE), gravidanze nei partecipanti allo studio o nei loro partner e tutti gli eventi che comportano sovradosaggio, uso improprio e abuso.
Fino a circa 40 settimane
Cmax: massima concentrazione plasmatica di picco per Delamanid
Lasso di tempo: A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
Tmax: tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica di picco per Delamanid
Lasso di tempo: A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
AUC0-24h: Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo da 0 a 24 ore per Delamanid
Lasso di tempo: A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
L'AUC0-24h è stata calcolata come 2×AUC0-12h.
A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
Rac (Cmax): rapporto di accumulo per Cmax di Delamanid
Lasso di tempo: A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
Il rapporto di accumulo per Cmax è stato valutato nei giorni 14, 28, 56, 112 e 196 rispetto al giorno 1.
A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
Rac (AUC): rapporto di accumulo per AUC di Delamanid
Lasso di tempo: A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
Il rapporto di accumulo per AUC è stato valutato nei giorni 14, 28, 56, 112 e 196 rispetto al giorno 1.
A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Cmax: massima concentrazione plasmatica di picco per i metaboliti di Delamanid
Lasso di tempo: A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
I metaboliti primari di delamanid sono DM-6704, DM-6705 e DM-6706.
A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
Tmax: tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica di picco per i metaboliti di Delamanid
Lasso di tempo: A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
I metaboliti primari di delamanid sono DM-6704, DM-6705 e DM-6706.
A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
AUC0-24h: Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo da 0 a 24 ore per i metaboliti di Delamanid
Lasso di tempo: A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
I metaboliti primari di delamanid sono DM-6704, DM-6705 e DM-6706.
A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
Rac (Cmax): rapporti di accumulo per Cmax per i metaboliti di Delamanid
Lasso di tempo: A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
I metaboliti primari di delamanid sono DM-6704, DM-6705 e DM-6706. Il rapporto di accumulo per Cmax doveva essere valutato nei giorni 14, 28, 56, 112 e 196 rispetto al giorno 1.
A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
Rac (AUC): rapporti di accumulo per AUC per i metaboliti di Delamanid
Lasso di tempo: A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
I metaboliti primari di delamanid sono DM-6704, DM-6705 e DM-6706. Il rapporto di accumulo per l'AUC doveva essere valutato nei giorni 14, 28, 56, 112 e 196 rispetto al giorno 1. L'esposizione limitata ai metaboliti al giorno 1 non ha consentito la stima di Rac per i metaboliti.
A 24 ore dalla dose nei giorni 1, 14, 28, 56, 112 e 196
Percentuale di partecipanti con conversione della coltura dell'espettorato mediante provetta con indicatore di crescita dei micobatteri (MGIT) al giorno 168
Lasso di tempo: Giorno 168 (Settimana 24)
La conversione della coltura dell'espettorato è stata valutata utilizzando il sistema di coltura MGIT. Un partecipante è stato classificato come dimostrante di conversione della coltura dell'espettorato se ha ottenuto due colture consecutive dell'espettorato negative per la crescita di Mycobacterium tuberculosis ad almeno 28 giorni di distanza dopo la sua ultima coltura dell'espettorato positiva per la crescita e non seguita da alcun campione di espettorato positivo per la crescita .
Giorno 168 (Settimana 24)
Percentuale di partecipanti con conversione della coltura dell'espettorato su terreni di coltura solidi per micobatteri al giorno 168
Lasso di tempo: Giorno 168 (Settimana 24)
Lo stato della coltura dell'espettorato è stato determinato utilizzando terreni di coltura solidi per micobatteri e misurando la conta delle colonie per millilitro di espettorato. L'unità per il conteggio delle colonie: log10 unità formanti colonie (CFU)/mL. Un partecipante è stato classificato come dimostrante di conversione della coltura dell'espettorato se ha ottenuto due colture consecutive dell'espettorato negative per la crescita di Mycobacterium tuberculosis ad almeno 28 giorni di distanza dopo la sua ultima coltura dell'espettorato positiva per la crescita e non seguita da alcun campione di espettorato positivo per la crescita .
Giorno 168 (Settimana 24)
Variazione media dal basale nel tempo alla positività della cultura utilizzando MGIT
Lasso di tempo: Basale e giorni 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168, 182, 196, 224, 252 e 280
Il valore del tempo alla positività è stato definito (in giorni) come l'intervallo di tempo dall'inoculazione fino al rilevamento di un segnale positivo per MTB sulla coltura dell'espettorato nel sistema MGIT durante il periodo di incubazione di routine di 42 giorni. L'analisi del tempo alla positività si è basata sui corrispondenti risultati qualitativi dell'espettorato delle colture dell'espettorato positive e negative nei giorni del segnale positivo iniziale per una coltura dal sistema MGIT. La media è riportata per il basale e la variazione media rispetto al basale è riportata per i giorni 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168, 182, 196, 224, 252 e 280. La linea di base è il giorno -2 e -1. Il tempo medio per la positività delle colture al basale è stato definito come la media dei valori del giorno -2 e del giorno -1, se le colture in entrambi i giorni erano positive; e se solo una coltura era positiva, il valore per la coltura positiva veniva utilizzato come riferimento.
Basale e giorni 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168, 182, 196, 224, 252 e 280

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

19 febbraio 2010

Completamento primario (EFFETTIVO)

12 maggio 2011

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

12 maggio 2011

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

25 maggio 2010

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

25 maggio 2010

Primo Inserito (STIMA)

26 maggio 2010

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

11 novembre 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

14 ottobre 2021

Ultimo verificato

1 ottobre 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 242-08-210
  • 2009-014944-13 (EUDRACT_NUMBER)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

I dati anonimi dei singoli partecipanti (IPD) che sono alla base dei risultati di questo studio saranno condivisi con i ricercatori per raggiungere gli obiettivi prespecificati in una proposta di ricerca metodologicamente valida. I piccoli studi con meno di 25 partecipanti sono esclusi dalla condivisione dei dati.

Periodo di condivisione IPD

I dati saranno disponibili dopo l'approvazione all'immissione in commercio nei mercati globali o a partire da 1-3 anni dopo la pubblicazione dell'articolo. Non esiste una data di fine della disponibilità dei dati.

Criteri di accesso alla condivisione IPD

Otsuka condividerà i dati sulla piattaforma di condivisione dei dati Vivli che può essere trovata qui: https://vivli.org/ourmember/Otsuka/

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • LINFA
  • RSI

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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