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Seguridad y farmacocinética (PK) en tuberculosis refractiva resistente a múltiples fármacos (MDR)

14 de octubre de 2021 actualizado por: Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.

Un ensayo de fase 2, multicéntrico, no controlado, abierto, de aumento de dosis para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia de OPC-67683 administrado por vía oral dos veces al día a pacientes con tuberculosis pulmonar multirresistente refractario al tratamiento convencional

El propósito de este estudio es:

  • Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de OPC-67683 administrado por vía oral cuando se administra dos veces al día a participantes con tuberculosis multirresistente (TB) refractarios al tratamiento con un régimen de base optimizado de medicamentos antituberculosos (OBR).
  • Evaluar la farmacocinética (PK) de OPC-67683 y metabolitos.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

10

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Letonia
      • Ogre, Letonia, LV 5015
        • Infectology Center of Latvia - Clinic of Tuberculosis and Lung Diseases
  • Lituania
      • Siauliai, Lituania, LT-76231
        • Hospital for Tuberculosis and Lung Diseases
      • Vilnius, Lituania, LT-10214
        • National Tuberculosis and Infectious Diseases University Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 64 años (ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo.
  2. Participantes de sexo masculino o femenino con edades comprendidas entre los 18 y los 64 años, ambos inclusive.
  3. Capaz de producir esputo para cultivo de micobacterias o capaz de obtener esputo producido por inducción.
  4. Al menos tres cultivos de micobacterias de esputo positivos para MTB con resistencia in vitro a la isoniazida y la rifampicina durante los 270 días anteriores (9 meses) a pesar del tratamiento con medicamentos antituberculosos de primera y segunda línea, incluido un cultivo positivo dentro de los 60 días anteriores desde el hora de la recolección de esputo, antes de la fecha de inicio de la evaluación [definida como la fecha en que se firma el formulario de consentimiento informado (ICF) y comienza la evaluación].
  5. Cultivo de micobacterias de esputo positivo para MTB con susceptibilidad in vitro a al menos un medicamento antituberculoso en los 60 días anteriores a la fecha de inicio de la selección.
  6. Participante juzgado por el investigador que tiene potencial de beneficio clínico de la exposición a OPC-67683.
  7. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa y aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz (por ejemplo, dos de las siguientes precauciones: ligadura de trompas, diafragma vaginal, dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales, implante anticonceptivo, anticonceptivos hormonales combinados). parche, anticonceptivo combinado inyectable o acetato de medroxiprogesterona de depósito) durante la participación en el ensayo y durante 22 semanas después de la última dosis (para cubrir la duración de la ovulación).
  8. El participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (doble barrera) durante la participación en el ensayo y durante 30 semanas después de la última dosis (para cubrir la duración de la espermatogénesis).

Criterio de exclusión:

  1. Antecedentes de alergia a cualquier nitro-imidazol o derivado de nitro-imidazol en cualquier momento.
  2. Uso de los medicamentos de la Sección 4.1, incluido: uso de amiodarona en cualquier momento durante los 12 meses anteriores, uso de otros antiarrítmicos durante los 30 días anteriores, así como uso de ciertos antidepresivos, antihistamínicos, cualquier macrólido, durante los 14 meses anteriores días.
  3. Cualquier condición concomitante grave actual o insuficiencia renal caracterizada por niveles de creatinina sérica ~265 micromoles (μmol)/L o insuficiencia hepática caracterizada por niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato transferasa (AST) 3 veces el límite superior del rango de referencia del laboratorio .
  4. Cambios clínicamente relevantes actuales en el electrocardiograma (ECG) de detección, como cualquier bloqueo auriculoventricular (AV), prolongación del complejo QRS de más de 120 mseg (tanto en participantes masculinos como femeninos), o del intervalo QT con el intervalo de corrección de Fridericia (QTcF) 450 mseg en participantes masculinos y más de 470 mseg en participantes femeninas.
  5. Trastorno cardiovascular clínicamente relevante actual, como insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, hipertensión no controlada o mal controlada, arritmia, taquiarritmia o estado después de un infarto de miocardio.
  6. Para participantes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), recuento de linfocitos T auxiliares/inductores (células CD4) < 350/mm^3 o en tratamiento con medicamentos antirretrovirales para la infección por VIH.
  7. Puntuación de Karnofsky < 50%.
  8. Cualquier enfermedad o condición actual en la que esté contraindicado el uso de nitro-imidazoles o derivados de nitro-imidazoles.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: NO_ALEATORIZADO
  • Modelo Intervencionista: SECUENCIAL
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: Delamanida 250 mg BID + OBR
Los participantes recibieron cinco tabletas de delamanid de 50 miligramos (mg) (250 mg), dos veces al día (BID), junto con al menos 2 medicamentos antituberculosos adicionales por régimen de fondo optimizado (OBR) durante hasta 28 semanas.
Droga: Delamanida
OPC-67683 comprimidos recubiertos con película
Otros nombres:
  • OPC-67683
Droga: Régimen de fondo optimizado (OBR)
La OBR se seleccionó a discreción del investigador del estudio e incluyó al menos 2 medicamentos antituberculosos según las pautas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el manejo programático de la TB resistente a los medicamentos. El investigador del estudio podría cambiar la OBR para un participante en función de su tolerabilidad y los resultados de las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos (DST).
EXPERIMENTAL: Delamanida 300 mg BID + OBR
Los participantes recibieron seis comprimidos de delamanid de 50 mg (300 mg), dos veces al día, junto con al menos dos medicamentos antituberculosos adicionales por OBR durante un máximo de 28 semanas.
Droga: Delamanida
OPC-67683 comprimidos recubiertos con película
Otros nombres:
  • OPC-67683
Droga: Régimen de fondo optimizado (OBR)
La OBR se seleccionó a discreción del investigador del estudio e incluyó al menos 2 medicamentos antituberculosos según las pautas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el manejo programático de la TB resistente a los medicamentos. El investigador del estudio podría cambiar la OBR para un participante en función de su tolerabilidad y los resultados de las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos (DST).

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Porcentaje de participantes con anomalías potencialmente clínicamente significativas en los signos vitales
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 40 semanas
Los signos vitales incluían peso corporal [kilogramo (kg)], temperatura corporal [grados Celsius (°C)], frecuencia cardíaca [latidos por minuto (BPM)], frecuencia respiratoria (respiraciones/minuto), presión arterial sistólica y diastólica [milímetro de mercurio (mmHg)]. Los criterios para el valor anormal clínicamente significativo fueron: peso corporal (kg): aumento >=5% o disminución >=5%; temperatura corporal (°C): >=38,5°C y aumento de >=1,1°C; frecuencia cardíaca (BPM): >=120 lpm y aumento de >=15 lpm, o <=60 lpm y disminución de >=15 lpm; presión arterial sistólica (mmHg): >=160 mmHg y aumento de >=20 mmHg, o <=90 mmHg y disminución de >=20 mmHg; presión arterial diastólica (mmHg): >=105 mmHg y aumento de >=15 mmHg, o <=50 mmHg y disminución de >=15 mmHg; frecuencia respiratoria (respiraciones por minuto) >30 respiraciones por minuto. Solo se informan las categorías con datos de valores de parámetros de signos vitales anormales potencialmente significativos desde el punto de vista clínico.
Hasta aproximadamente 40 semanas
Porcentaje de participantes con anomalías potencialmente clínicamente significativas en los resultados del electrocardiograma (ECG)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 40 semanas
Los criterios para valores de ECG anormales clínicamente significativos fueron: valor atípico de frecuencia ventricular (<50 lpm y disminución de >=25 %, >100 lpm y aumento de >=25 %), valor atípico de PR [aumento de >=25 % cuando PR >200 milisegundos (ms)], valor atípico de QRS (aumento de >=25 % cuando QRS >100 ms), QT (nueva aparición (en el período de tratamiento pero no al inicio) [>500 ms]), intervalo QT corregido por la fórmula de Bazett (QTcB ) (nuevo inicio [>450, >480, >500 ms], aumento de >=30 ms y <= 60 ms o aumento de >60 ms), intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) (nuevo inicio [>450 , >480, >500 ms], aumento de >=30 ms y <= 60 ms o aumento de >60 ms), nuevas ondas U anormales, nuevos cambios en el segmento ST, nuevos cambios en la onda T, nuevo ritmo anormal, nueva anomalía en la conducción fueron reportados como categorías. La línea de base se definió como el promedio de los ECG tomados en el Día -1. Solo se informan las categorías con datos de valores de ECG anormales potencialmente significativos desde el punto de vista clínico.
Hasta aproximadamente 40 semanas
Porcentaje de participantes con valores de laboratorio clínicamente significativos
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 40 semanas
Las pruebas de laboratorio clínico incluyeron hematología, coagulación, química y análisis de orina. Los participantes se clasificaron en función de los valores de laboratorio clínicamente significativos según los criterios predefinidos del protocolo. Se informan las categorías con al menos un participante con valor clínicamente significativo fuera del rango normal para las evaluaciones de laboratorio.
Hasta aproximadamente 40 semanas
Porcentaje de participantes con valores de evaluación de audiometría anormales
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 40 semanas
Hasta aproximadamente 40 semanas
Porcentaje de participantes con valores de evaluación de agudeza visual anormales
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 40 semanas
Hasta aproximadamente 40 semanas
Porcentaje de participantes que tomaron medicación antituberculosa (TB) concomitante durante el ensayo
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 40 semanas
Hasta aproximadamente 40 semanas
Porcentaje de participantes que toman medicamentos concomitantes (excluyendo antituberculosos) durante el ensayo
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 40 semanas
Hasta aproximadamente 40 semanas
Porcentaje de participantes con eventos adversos (EA)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 40 semanas
Un EA se definió como cualquier problema médico nuevo, o la exacerbación de un problema existente, experimentado por un participante mientras estaba inscrito en el ensayo, ya sea que el investigador lo considerara relacionado con el fármaco o no.
Hasta aproximadamente 40 semanas
Porcentaje de participantes con eventos notificables inmediatamente (IRE)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 40 semanas
Un EA se consideró grave si era mortal; potencialmente mortal; inhabilitar o incapacitar persistente o significativamente; requirió hospitalización del participante u hospitalización prolongada; una anomalía congénita/defecto de nacimiento; u otro evento médicamente significativo que, según el criterio médico apropiado, puede haber puesto en peligro al participante y puede haber requerido una intervención médica o quirúrgica para evitar uno de los resultados enumerados anteriormente. Los siguientes eventos adversos graves (SAE, por sus siglas en inglés) se consideraron IRE, embarazos en las participantes del ensayo o sus parejas, y todos los eventos relacionados con sobredosis, mal uso y abuso.
Hasta aproximadamente 40 semanas
Cmax: Concentración plasmática máxima máxima para Delamanid
Periodo de tiempo: A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
Tmax: tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima máxima de Delamanid
Periodo de tiempo: A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
AUC0-24h: Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de 0 a 24 horas para Delamanid
Periodo de tiempo: A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
AUC0-24h se calculó como 2×AUC0-12h.
A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
Rac (Cmax): Relación de acumulación para Cmax de Delamanid
Periodo de tiempo: A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
La relación de acumulación de Cmax se evaluó los días 14, 28, 56, 112 y 196 con respecto al día 1.
A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
Rac (AUC): Relación de acumulación para AUC de Delamanid
Periodo de tiempo: A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
La relación de acumulación de AUC se evaluó los días 14, 28, 56, 112 y 196 con respecto al día 1.
A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cmax: Concentración plasmática máxima máxima para los metabolitos de Delamanid
Periodo de tiempo: A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
Los metabolitos principales de delamanid son DM-6704, DM-6705 y DM-6706.
A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
Tmax: tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima máxima para los metabolitos de Delamanid
Periodo de tiempo: A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
Los metabolitos principales de delamanid son DM-6704, DM-6705 y DM-6706.
A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
AUC0-24h: Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de 0 a 24 horas para los metabolitos de Delamanid
Periodo de tiempo: A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
Los metabolitos principales de delamanid son DM-6704, DM-6705 y DM-6706.
A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
Rac (Cmax): proporciones de acumulación de Cmax para metabolitos de Delamanid
Periodo de tiempo: A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
Los metabolitos principales de delamanid son DM-6704, DM-6705 y DM-6706. Se planeó evaluar la relación de acumulación de Cmax en los días 14, 28, 56, 112 y 196 con respecto al día 1.
A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
Rac (AUC): proporciones de acumulación de AUC para metabolitos de Delamanid
Periodo de tiempo: A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
Los metabolitos principales de delamanid son DM-6704, DM-6705 y DM-6706. Se planeó evaluar la proporción de acumulación para el AUC en los días 14, 28, 56, 112 y 196 con respecto al día 1. La exposición limitada a los metabolitos en el día 1 no permitió la estimación de Rac para los metabolitos.
A las 24 horas posteriores a la dosis en los Días 1, 14, 28, 56, 112 y 196
Porcentaje de participantes con conversión de cultivo de esputo por tubo indicador de crecimiento de micobacterias (MGIT) en el día 168
Periodo de tiempo: Día 168 (Semana 24)
La conversión del cultivo de esputo se evaluó utilizando el sistema de cultivo MGIT. Un participante se clasificó como demostrando una conversión de cultivo de esputo si lograba dos cultivos de esputo consecutivos negativos para el crecimiento de Mycobacterium tuberculosis con al menos 28 días de diferencia después de su último cultivo de esputo positivo para el crecimiento y no seguido de ninguna muestra de esputo positiva para el crecimiento. .
Día 168 (Semana 24)
Porcentaje de participantes con conversión de cultivo de esputo en medios de cultivo sólidos para micobacterias en el día 168
Periodo de tiempo: Día 168 (Semana 24)
El estado del cultivo de esputo se determinó utilizando medios de cultivo sólidos para micobacterias y midiendo el recuento de colonias por mililitro de esputo. La unidad para el recuento de colonias: log10 unidades formadoras de colonias (UFC)/mL. Un participante se clasificó como demostrando una conversión de cultivo de esputo si lograba dos cultivos de esputo consecutivos negativos para el crecimiento de Mycobacterium tuberculosis con al menos 28 días de diferencia después de su último cultivo de esputo positivo para el crecimiento y no seguido de ninguna muestra de esputo positiva para el crecimiento. .
Día 168 (Semana 24)
Cambio medio desde el inicio en el tiempo hasta la positividad cultural usando MGIT
Periodo de tiempo: Línea base y días 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168, 182, 196, 224, 252 y 280
El valor del tiempo hasta la positividad se definió (en días) como el intervalo de tiempo desde la inoculación hasta que se detectó una señal positiva para MTB en el cultivo de esputo en el sistema MGIT durante el período de incubación de rutina de 42 días. El análisis de tiempo hasta la positividad se basó en los resultados de esputo cualitativos correspondientes de cultivos de esputo positivos y negativos en días de la señal positiva inicial para un cultivo del sistema MGIT. Se informa la media para el valor inicial y el cambio medio desde el valor inicial para los días 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168, 182, 196, 224, 252 y 280. La línea de base es el día -2 y -1. El tiempo medio para la positividad del cultivo al inicio se definió como el promedio de los valores del día -2 y el día -1, si los cultivos en ambos días fueron positivos; y si solo un cultivo era positivo, el valor del cultivo positivo se usaba como referencia.
Línea base y días 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168, 182, 196, 224, 252 y 280

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

19 de febrero de 2010

Finalización primaria (ACTUAL)

12 de mayo de 2011

Finalización del estudio (ACTUAL)

12 de mayo de 2011

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

25 de mayo de 2010

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de mayo de 2010

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

26 de mayo de 2010

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

11 de noviembre de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

14 de octubre de 2021

Última verificación

1 de octubre de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 242-08-210
  • 2009-014944-13 (EUDRACT_NUMBER)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

Los datos anónimos de participantes individuales (IPD) que subyacen a los resultados de este estudio se compartirán con los investigadores para lograr los objetivos preespecificados en una propuesta de investigación metodológicamente sólida. Los estudios pequeños con menos de 25 participantes están excluidos del intercambio de datos.

Marco de tiempo para compartir IPD

Los datos estarán disponibles después de la aprobación de comercialización en los mercados globales, o entre 1 y 3 años después de la publicación del artículo. No hay una fecha límite para la disponibilidad de los datos.

Criterios de acceso compartido de IPD

Otsuka compartirá datos en la plataforma de intercambio de datos Vivli que se puede encontrar aquí: https://vivli.org/ourmember/Otsuka/

Tipo de información de apoyo para compartir IPD

  • PROTOCOLO DE ESTUDIO
  • SAVIA
  • RSC

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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