Costa Rica Epidemiologisch onderzoek naar S. Pneumoniae

Studiedoel(en):

Primaire doelen:

1. Bepaal de populatie-gebaseerde incidentie van invasieve pneumokokkenziekte (IPD), gedefinieerd als isolatie van S. pneumoniae van een normaal steriele plaats bij kinderen van 28 dagen tot 36 maanden oud met tekenen en symptomen van ziekte
2. Beschrijf de serotypeverdeling van invasieve S. pneumoniae-isolaten
3. Vergelijk de incidentie en serotypeverdeling van S. pneumoniae-infectie in de onderzoekspopulatie voor en na universele introductie van het zevenwaardige geconjugeerde vaccin tegen S. pneumoniae.

Secundaire doelstellingen:

1. Beschrijf de antibioticaresistentiepercentages van invasieve S. pneumoniae-isolaten
2. Beschrijf de serotypeverdeling van resistente S. pneumoniae-isolaten
3. Beoordeel de neurologische gevolgen van pneumokokkenmeningitis
4. Beschrijf de andere bacteriologie dan S. pneumoniae

Studie ontwerp:

Een prospectieve, op populatie gebaseerde epidemiologische studie in Costa Rica met kinderen van 28 dagen tot 36 maanden oud die zich presenteren of doorverwijzen naar een deelnemend gezondheidscentrum met een temperatuur > of gelijk aan 39,0 Celcius en/of klinische verdenking van longontsteking, meningitis, sepsis of andere invasieve pneumokokkenziekte ongeacht de temperatuur. Kinderen die voldoen aan de toelatingscriteria voor de studie, krijgen inschrijving voor de studie aangeboden. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen.

Gegevens die moeten worden verzameld bij inschrijving zijn onder andere: geboortedatum, ras, geslacht, diagnose bij inschrijving, geschiedenis van ontvangst van pneumokokkenconjugaatvaccin (PCV) en/of pneumokokkenpolysaccharidevaccin, woonplaats, afwezigheid/aanwezigheid van factoren waarvan bekend is dat ze verband houden met IPD: gebruik van antibiotica in de afgelopen 7 dagen, bezoek aan dagopvang, rokers in het huishouden, > of gelijk aan 5 personen in het huishouden en aanwezigheid van een onderliggende medische ziekte of chronische aandoening zoals: zoals sikkelcelziekte of andere hemoglobinopathieën, vroeggeboorte, HIV, immunodeficiëntie, reactieve luchtwegziekte, systemisch gebruik van steroïden, neoplastische ziekte, longaandoeningen, nieraandoening, hartaandoening, hematologische aandoening en/of diabetes.

Bij inschrijving wordt één bloedkweek afgenomen, indien klinisch mogelijk vóór toediening van antibiotica. Specimens van andere steriele locaties, d.w.z. pleuravocht, CSF en gewrichtsvocht, zullen worden verzameld volgens de gebruikelijke medische praktijk. Alle bacteriologiemonsters ondergaan een bacteriekweek in het plaatselijke laboratorium voor identificatie van ziekteverwekkers, volgens de standaardmethodologie. Bacteriële isolaten anders dan S. pneumoniae zullen worden geïdentificeerd volgens vastgestelde standaard microbiologische procedures. Alle andere bacteriële isolaten worden opgeslagen volgens het laboratoriumprotocol voor toekomstig microbiologisch onderzoek. Alle S. pneumoniae-isolaten worden in subkweek gebracht en op transportmedium naar een centraal laboratorium gestuurd voor bevestiging van identificatie, serotypering en testen op antimicrobiële gevoeligheid. Serotypering zal worden uitgevoerd met behulp van typespecifieke sera door Quellung-reactie.

Resultaten van culturen zullen voor alle onderwerpen worden gedocumenteerd. De definitieve diagnose en vitale status worden verzameld op dag 10 of bij ontslag uit het ziekenhuis, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, voor alle gehospitaliseerde proefpersonen, alle proefpersonen bij wie de cultuur(ken) S. pneumoniae opleveren en/of bij wie de opnamecriteria een klinische verdenking op meningitis omvatten. proefpersonen met verdenking op longontsteking, zullen de resultaten van thoraxfoto's die zijn uitgevoerd als onderdeel van de normale standaardzorg die 72 uur voorafgaand aan of na deelname aan het onderzoek zijn uitgevoerd, worden geregistreerd als normaal of abnormaal en, indien abnormaal, de aanwezigheid van lobaire consolidatie, pleurale effusie, beide of andere worden gedocumenteerd. De onderzoeker zal de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gebruiken (standaardisering van de interpretatie van thoraxfoto's voor de diagnose van pneumonie bij kinderen, van de Wereldgezondheidsorganisatie Pneumonia Vaccine Trial Investigators'Group) om het röntgenrapport op het casusrapportformulier van de proefpersoon te documenteren. Voor proefpersonen die zijn ingeschreven met vermoedelijke meningitis, zal de definitieve diagnose worden gedocumenteerd. Als meningitis de definitieve diagnose is, wordt dit als volgt geregistreerd:

• Definitieve pneumokokkenmeningitis: isolatie van S. pneumoniae uit het CSF, of uit een bloedkweek van een proefpersoon met >10 witte bloedcellen (WBC's)/μL bij onderzoek van CSF en CSF-eiwit >100 mg/dL of CSF-glucose <40 mg /dL of glucose CSF-tot-serum ratio minder dan 0,6.
• Vermoedelijke pneumokokkenmeningitis: CSF met >10 leukocyten/μl en ofwel ander bewijs dat wijst op een pneumokokkeninfectie, zoals gramkleuring van CSF met grampositieve cocci of positieve latexagglutinatie voor S. pneumoniae in de CSF of enige andere niet-kweektechniek; of isolatie van S. pneumoniae in het bloed van een persoon die is opgenomen wegens vermoedelijke meningitis, maar de CSF-kenmerken voor definitieve pneumokokkenmeningitis mist, of CSF niet verkregen.
• Niet-pneumokokkenmeningitis: bewijs van meningitis (>10 WBC's/μL bij onderzoek van CSF en CSF-eiwit >100 mg/dL of CSF-glucose < 40 mg/dL of glucose CSF-tot-serumverhouding minder dan 0,6) met isolatie van een andere pathogeen (geen S. pneumoniae) uit CSF of bloed of met steriele culturen. Voor de subgroep van proefpersonen die is geïdentificeerd met waarschijnlijke of definitieve pneumokokkenmeningitis, zal een neurologisch onderzoek worden uitgevoerd door een gekwalificeerde arts voor evaluatie van neurologische gevolgen tussen 6 en 9 maanden na inschrijving om te beoordelen of de proefpersoon neurologische gebreken heeft die secundair zijn aan hun meningitis. Afwijkingen kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: vegetatieve toestand, mentale retardatie, hersenbeschadiging, hydrocephalus, hersenverlamming, gehoorstoornis, visusstoornis, epileptische aanvallen en ontwikkelingsachterstand. Bij proefpersonen van de deelnemers wordt, indien mogelijk, een restant van steriele vloeistoffen (bijvoorbeeld: CSF, gewrichts-, peritoneale, pleurale vloeistof of andere steriele vloeistof) verzameld en bewaard bij -70 ° C voor toekomstige tests die alleen zijn ontworpen voor identificatie van S. pneumoniae.

Studieduur:

Deze studie zal in ongeveer 09 maanden worden afgerond met de mogelijkheid om de proef met nog een jaar te verlengen. De inschrijving duurt 09 maanden.

Aantal onderwerpen:

Tijdens de studieperiode zullen ongeveer 4000 kinderen in de leeftijd van 28 dagen tot 36 maanden worden ingeschreven.

Diagnose en belangrijkste criteria voor opname:

1. Kinderen van 28 dagen tot 36 maanden oud
2. Aanmelding bij of doorverwijzing naar een deelnemende zorginstelling met een gemeten temperatuur van ≥39,0 °C binnen 24 uur voorafgaand aan de screening, of met klinisch vermoeden van pneumonie, meningitis, sepsis of andere invasieve pneumokokkenziekte, ongeacht de temperatuur
3. Proefpersoon behoort tot de landspecifieke doelpopulatie voor dit onderzoek
4. Geïnformeerde toestemming verkregen van ouder(s) of wettelijke voogd(en)

Belangrijkste criteria voor uitsluiting:

1. Kinderen jonger dan 28 dagen of ouder dan 36 maanden bij inschrijving
2. Kinderen waarvan wordt vermoed dat ze knokkelkoorts hebben, zoals bepaald door de lokale zorgstandaard (d.w.z. aantal bloedplaatjes, tourniquettest)

Veiligheidsevaluatie:

1. Proefpersonen zullen gedurende 15 minuten worden geobserveerd nadat de bloedkweek is verkregen voor het bepalen van protocolgerelateerde bijwerkingen.
2. Protocolgerelateerde bijwerkingen en protocolgerelateerde ernstige bijwerkingen die optreden binnen 1 dag na bloedafname zullen worden gerapporteerd op basis van de lokale wetgeving inzake het melden van bijwerkingen.

Statistische analyse:

De primaire analyse is de jaarlijkse leeftijdsspecifieke incidentie van IPD, geschat op basis van het aantal geïdentificeerde gevallen van onderzoekslocaties en de omvang van de risicopopulatie voor kinderen van 28 dagen tot 36 maanden in hetzelfde gebied. Vijfennegentig procent (95%) betrouwbaarheidsintervallen worden berekend op basis van de aanname van een Poisson-verdeling.

Beschrijvende analyse van serotypeverdelingen voor alle IPD en individuele S. pneumoniae-infecties, evenals voor antimicrobieel resistente isolaten zal worden uitgevoerd. Samenvattende gegevens zullen ook worden geanalyseerd om de effecten van leeftijd en andere demografische gegevens, evenals risicofactoren (beschreven in studieontwerp) op IPD-incidentie en pneumokokkenserotypeverdeling te beoordelen. Gepoolde analyse kan worden uitgevoerd.

Reden voor aantal onderwerpen:

Op basis van gepubliceerde onderzoeken uitgevoerd in Latijns-Amerika varieert de incidentie van IPD bij kinderen jonger dan 5 jaar sterk (2,92/100.000 tot 129/100.000). Op basis van de eerste-ooranalyse van protocol 0887XI-900 (20 april 2007 - 19 april 2008) was de gedocumenteerde incidentie van IPD in het studiegebied 40,0 per 100.000 bij kinderen van 28 dagen tot minder dan 36 maanden met een piekincidentie van 106,6/100.000 bij kinderen van 28 dagen tot jonger dan 6 maanden. Bovendien was in dezelfde periode de incidentie van pneumonie bevestigd op een thoraxfoto 412,8 per 100.000 kinderen in de leeftijd van 28 dagen tot jonger dan 36 maanden met een piekincidentie van 744/100.000. kinderen jonger dan 12 maanden.

Gedurende die periode waren de verkregen S. pneumoniae-isolaten: 14 (3), 6A (2) en een van de volgende: 3, 4, 6B, 7C, 9V 15B, 22F, 23 F. Omdat deze onderzoeksopzet een voortzetting is van een soortgelijke studie in hetzelfde gebied, met als enige interventie de universele toepassing van het geconjugeerde zevenwaardige vaccin op alle pasgeborenen met een 3 + 1-regime, verwachten we, na een jaar universele vaccinatie, een afname van ongeveer 20% in het aantal van op röntgenfoto's bevestigde pneumonie, een afname van 20% in de totale incidentie van IPD en een afname van 40% in de incidentie van IPD veroorzaakt door vaccin type S.

pneumoniae isolaten.

Ethische overwegingen:

Deze studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de toepasselijke Costa Ricaanse wet- en regelgeving, waaronder, maar niet beperkt tot, de International Conference on Harmonization Guideline for Good Clinical Practice (GCP) en de ethische principes die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki. De institutionele beoordelingsraad (IRB)/onafhankelijke ethische commissie (IEC) moet het protocol en het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) beoordelen en goedkeuren voordat proefpersonen worden ingeschreven. De ouder(s) of wettelijke voogd(en) van de proefpersoon moeten het proces van geïnformeerde toestemming voltooien met behulp van de goedgekeurde ICF voordat de in het protocol gespecificeerde procedures worden uitgevoerd.