Эпидемиологическое исследование S. Pneumoniae в Коста-Рике

Цель(и) исследования:

Основные цели:

1. Определить популяционную заболеваемость инвазивной пневмококковой инфекцией (ИПБ), определяемой как выделение S. pneumoniae из нормально стерильного места у детей в возрасте от 28 дней до 36 месяцев с признаками и симптомами заболевания.
2. Описать распределение серотипов инвазивных изолятов S. pneumoniae.
3. Сравните заболеваемость и распределение серотипов инфекции S. pneumoniae в исследуемой популяции до и после повсеместного введения семивалентной конъюгированной вакцины против S. pneumoniae.

Второстепенные цели:

1. Опишите уровни устойчивости к антибиотикам инвазивных изолятов S. pneumoniae.
2. Описать распределение серотипов резистентных изолятов S. pneumoniae.
3. Оценить неврологические последствия пневмококкового менингита
4. Опишите бактериологию, отличную от S. pneumoniae.

Дизайн исследования:

Проспективное популяционное эпидемиологическое исследование в Коста-Рике, в котором будут участвовать дети в возрасте от 28 дней до 36 месяцев, поступившие или направленные в участвующий медицинский центр с температурой > или равной 39,0 по Цельсию и/или клиническим подозрением на пневмонию, менингит, сепсис или другое инвазивное пневмококковое заболевание вне зависимости от температуры. Детям, отвечающим критериям для поступления на обучение, будет предложено зачисление в исследование. Информированное согласие будет получено.

Данные, которые необходимо собрать при зачислении, включают: дату рождения, расу, пол, диагноз при зачислении, историю получения пневмококковой конъюгированной вакцины (ПКВ) и/или пневмококковой полисахаридной вакцины, место жительства, отсутствие/наличие факторов, которые, как известно, связаны с ИПЗ: использование антибиотиков в течение предыдущих 7 дней, посещение детского сада, курение в семье, > или равное 5 человек в семье и наличие основного заболевания или хронического состояния, такого как серповидно-клеточная анемия или другие гемоглобинопатии, недоношенность, ВИЧ, иммунодефицит, реактивное заболевание дыхательных путей, системное применение стероидов, новообразования, заболевания легких, заболевания почек, заболевания сердца, гематологические заболевания и/или диабет.

Одна культура крови будет собрана при регистрации до введения антибиотиков, если это клинически возможно. Образцы из других стерильных мест, то есть плевральной жидкости, спинномозговой жидкости и суставной жидкости, будут собираться в соответствии с обычной медицинской практикой. Все бактериологические образцы будут подвергнуты бактериальному посеву в местной лаборатории для идентификации патогенов в соответствии со стандартной методикой. Бактериальные изоляты, отличные от S. pneumoniae, будут идентифицированы в соответствии с установленными стандартными микробиологическими процедурами. Все другие бактериальные изоляты будут храниться в соответствии с лабораторным протоколом для будущих микробиологических исследований. Все изоляты S. pneumoniae будут пересеяны и отправлены на транспортной среде в центральную лабораторию для подтверждения идентификации, серотипирования и определения чувствительности к противомикробным препаратам. Серотипирование будет проводиться с использованием типоспецифичной сыворотки с помощью реакции Quellung.

Результаты культур будут задокументированы по всем предметам. Окончательный диагноз и жизненный статус будут собраны на 10-й день или при выписке из больницы, в зависимости от того, что произойдет раньше, для всех госпитализированных субъектов, всех субъектов, чья культура (культуры) дает S. pneumoniae, и / или субъектов, чьи критерии включения включают клиническое подозрение на менингит. Для у пациентов с подозрением на пневмонию результаты рентгенографии грудной клетки, выполненной в рамках обычного стандарта медицинской помощи, выполненной за 72 часа до или после включения в исследование, будут зарегистрированы как нормальные или аномальные, и, если аномалия, наличие долевой консолидации, плеврального выпота, того и другого будет быть задокументированы. Исследователь будет использовать руководящие принципы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Стандартизация интерпретации рентгенограмм грудной клетки для диагностики пневмонии у детей, от Группы исследователей по испытанию вакцины против пневмонии Всемирной организации здравоохранения) для документирования отчета о рентгенограмме в форме отчета о случае субъекта. Для субъектов, зарегистрированных с подозрением на менингит, будет задокументирован окончательный диагноз. Если менингит является окончательным диагнозом, он будет записан следующим образом:

• Определенный пневмококковый менингит: выделение S. pneumoniae из спинномозговой жидкости или из культуры крови субъекта с >10 лейкоцитов (лейкоцитов)/мкл при исследовании спинномозговой жидкости и либо белка спинномозговой жидкости >100 мг/дл, либо глюкозы в спинномозговой жидкости <40 мг /дл или соотношение глюкозы и СМЖ к сыворотке менее 0,6.
• Вероятный пневмококковый менингит: ЦСЖ с >10 лейкоцитов/мкл и любые другие признаки, указывающие на пневмококковую инфекцию, такие как окраска ЦСЖ по Граму с грамположительными кокками или положительная латексная агглютинация на S. pneumoniae в ЦСЖ или любые другие методы, не связанные с посевом; или выделение S. pneumoniae в крови субъекта, госпитализированного с подозрением на менингит, но у которого отсутствуют характеристики ЦСЖ для определенного пневмококкового менингита, или ЦСЖ не получен.
• Непневмококковый менингит: Признаки менингита (>10 лейкоцитов/мкл при исследовании ЦСЖ и белка ЦСЖ >100 мг/дл, или глюкозы ЦСЖ <40 мг/дл, или отношение глюкозы ЦСЖ к сыворотке менее 0,6) с выделением другого возбудителя (не S. pneumoniae) из спинномозговой жидкости, крови или стерильных культур. Для подгруппы субъектов, у которых выявлен вероятный или определенный пневмококковый менингит, квалифицированный врач проведет неврологическое обследование для оценки неврологических последствий между 6 и 9 месяцами после включения, чтобы определить, есть ли у субъекта какой-либо неврологический дефицит, вторичный по отношению к менингиту. Аномалии могут включать, но не ограничиваются: вегетативным состоянием, умственной отсталостью, повреждением головного мозга, гидроцефалией, церебральным параличом, нарушением слуха, нарушением зрения, судорогами и задержкой развития. У субъектов-участников, если это возможно, будут собраны остатки стерильных жидкостей (например, спинномозговая жидкость, суставная, перитонеальная, плевральная или другая стерильная жидкость) и сохранены при температуре -70°C для будущих испытаний, предназначенных только для выявления S. pneumoniae.

Продолжительность обучения:

Это исследование будет завершено примерно через 9 месяцев с возможностью продления испытания еще на год. Зачисление продлится 09 месяцев.

Количество предметов:

Приблизительно 4000 детей в возрасте от 28 дней до 36 месяцев будут зачислены в течение периода исследования.

Диагноз и основные критерии включения:

1. Дети от 28 дней до 36 месяцев
2. Поступление или направление в участвующее медицинское учреждение с измеренной температурой ≥39,0 °C в течение 24 часов до скрининга или с клиническим подозрением на пневмонию, менингит, сепсис или другое инвазивное пневмококковое заболевание, независимо от температуры
3. Субъект принадлежит к конкретной целевой группе населения для этого исследования
4. Информированное согласие, полученное от родителя(ей) или законного опекуна(ов)

Основные критерии исключения:

1. Дети моложе 28 дней или старше 36 месяцев на момент зачисления
2. Дети с подозрением на лихорадку денге в соответствии с местными стандартами медицинской помощи (т.

Оценка безопасности:

1. Субъекты будут наблюдаться в течение 15 минут после получения культуры крови для определения побочных эффектов, связанных с протоколом.
2. О нежелательных явлениях, связанных с протоколом, и о серьезных нежелательных явлениях, связанных с протоколом, которые произошли в течение 1 дня после забора крови, будет сообщено в соответствии с местным законодательством о сообщениях о нежелательных явлениях.

Статистический анализ:

Первичным анализом будет ежегодный возрастной уровень заболеваемости ИПЗ, рассчитанный на основе количества выявленных случаев в местах проведения исследований и размера группы риска для детей в возрасте от 28 дней до 36 месяцев в том же районе. Девяносто пять процентов (95%) доверительных интервалов будут рассчитаны на основе предположения о распределении Пуассона.

Будет проведен описательный анализ распределения серотипов для всех ИПЗ и отдельных инфекций, вызванных S. pneumoniae, а также для изолятов, устойчивых к противомикробным препаратам. Сводные данные также будут проанализированы для оценки влияния возраста и других демографических характеристик, а также факторов риска (описанных в дизайне исследования) на заболеваемость ИПЗ и распределение пневмококковых серотипов. Может быть выполнен объединенный анализ.

Обоснование количества субъектов:

Согласно опубликованным исследованиям, проведенным в Латинской Америке, заболеваемость ИПЗ у детей в возрасте до 5 лет варьируется в широких пределах (от 2,92/100 000 до 129/100 000). На основании первого анализа уха по протоколу 0887XI-900 (20 апреля 2007 г. - 19 апреля 2008 г.) документированная заболеваемость ИПЗ в районе исследования составила 40,0 на 100 000 детей в возрасте от 28 дней до менее 36 месяцев с пиком заболеваемости 106,6/100 000 у детей в возрасте от 28 дней до 6 месяцев. Кроме того, за тот же период частота подтвержденной рентгенографией пневмонии составила 412,8 на 100 000 детей в возрасте от 28 дней до 36 месяцев с пиковой частотой 744/100 000 детей. детей в возрасте до 12 месяцев.

В течение этого периода были получены изоляты S. pneumoniae: 14 (3), 6A (2) и один из следующих: 3, 4, 6B, 7C, 9V, 15B, 22F, 23F. Поскольку этот дизайн исследования представляет собой продолжение аналогичное исследование в той же области, с единственным вмешательством, заключающимся в универсальном применении конъюгированной семивалентной вакцины для всех новорожденных с использованием схемы 3 + 1, мы ожидаем, что после одного года всеобщей вакцинации снижение числа примерно на 20% пневмонии, подтвержденной на рентгенограмме грудной клетки, снижение общей заболеваемости ИПЗ на 20% и снижение заболеваемости ИПЗ, вызываемой вакциной типа S, на 40%.

изолятов пневмонии.

Этические соображения:

Это исследование будет проводиться в соответствии с применимыми законами и правилами Коста-Рики, включая, помимо прочего, Руководство Международной конференции по гармонизации надлежащей клинической практики (GCP) и этические принципы, берущие свое начало в Хельсинкской декларации. Институциональный наблюдательный совет (IRB) / независимый комитет по этике (IEC) должен рассмотреть и утвердить протокол и форму информированного согласия (ICF) до того, как какие-либо субъекты будут зачислены. Родитель(и) субъекта или законный опекун(ы) должны завершить процесс получения информированного согласия с использованием утвержденной МКФ до выполнения любых процедур, указанных в протоколе.