Epidemiologische Studie aus Costa Rica zu S. Pneumoniae

Lernziele):

Hauptziele:

1. Bestimmen Sie die populationsbasierte Inzidenz invasiver Pneumokokkenerkrankungen (IPD), definiert als Isolierung von S. pneumoniae von einer normalerweise sterilen Stelle bei Kindern im Alter von 28 Tagen bis 36 Monaten mit Anzeichen und Symptomen der Krankheit
2. Beschreiben Sie die Serotypenverteilung von invasiven S. pneumoniae-Isolaten
3. Vergleichen Sie die Inzidenz und Serotypverteilung der S. pneumoniae-Infektion in der Studienpopulation vor und nach der allgemeinen Einführung des heptavalenten Konjugatimpfstoffs gegen S. pneumoniae.

Sekundäre Ziele:

1. Beschreiben Sie die Antibiotikaresistenzraten invasiver S. pneumoniae-Isolate
2. Beschreiben Sie die Serotypverteilung resistenter S. pneumoniae-Isolate
3. Bewerten Sie die neurologischen Folgen einer Pneumokokken-Meningitis
4. Beschreiben Sie die andere Bakteriologie als S. pneumoniae

Studiendesign:

Eine prospektive, populationsbasierte epidemiologische Studie in Costa Rica, die Kinder im Alter von 28 Tagen bis 36 Monaten einschließen wird, die mit einer Temperatur > oder gleich 39,0 Grad Celsius und/oder klinischem Verdacht auf Lungenentzündung, Meningitis, Sepsis oder andere invasive Pneumokokken-Erkrankungen unabhängig von der Temperatur. Kindern, die die Aufnahmekriterien für die Studie erfüllen, wird die Aufnahme in die Studie angeboten. Eine informierte Zustimmung wird eingeholt.

Zu den bei der Einschreibung zu erhebenden Daten gehören: Geburtsdatum, Rasse, Geschlecht, Einschreibungsdiagnose, Vorgeschichte des Erhalts von Pneumokokken-Konjugatimpfstoff (PCV) und/oder Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff, Wohnort, Fehlen/Vorhandensein von Faktoren, die bekanntermaßen mit IPD assoziiert sind: Verwendung von Antibiotika in den letzten 7 Tagen, Besuch einer Kindertagesstätte, Raucher im Haushalt, > oder gleich 5 Personen im Haushalt und Vorhandensein einer zugrunde liegenden medizinischen Krankheit oder eines chronischen Zustands wie: Sichelzellenanämie oder andere Hämoglobinopathien, Frühgeburt, HIV, Immunschwäche, reaktive Atemwegserkrankung, systemischer Steroidgebrauch, neoplastische Erkrankung, Lungenerkrankungen, Nierenerkrankung, Herzerkrankung, hämatologische Erkrankung und/oder Diabetes.

Bei der Einschreibung wird eine Blutkultur entnommen, sofern klinisch möglich, vor der Verabreichung von Antibiotika. Proben von anderen sterilen Stellen, d. h. Pleuraflüssigkeit, Liquor und Gelenkflüssigkeit, werden gemäß der routinemäßigen medizinischen Praxis entnommen. Alle bakteriologischen Proben werden im örtlichen Labor gemäß der Standardmethode einer Bakterienkultur zur Identifizierung von Krankheitserregern unterzogen. Andere Bakterienisolate als S. pneumoniae werden gemäß etablierten mikrobiologischen Standardverfahren identifiziert. Alle anderen Bakterienisolate werden gemäß dem Laborprotokoll für zukünftige mikrobiologische Untersuchungen aufbewahrt. Alle S. pneumoniae-Isolate werden subkultiviert und auf Transportmedium an ein Zentrallabor zur Bestätigung der Identifizierung, Serotypisierung und antimikrobiellen Empfindlichkeitstests gesendet. Die Serotypisierung wird unter Verwendung von typspezifischen Seren durch Quellung-Reaktion durchgeführt.

Kulturergebnisse werden für alle Fächer dokumentiert. Die endgültige Diagnose und der Vitalstatus werden am 10. Tag oder bei der Entlassung aus dem Krankenhaus erhoben, je nachdem, was zuerst eintritt, für alle hospitalisierten Probanden, alle Probanden, deren Kultur(en) S. pneumoniae hervorbringt, und/oder Probanden, deren Einschlusskriterien einen klinischen Verdacht auf Meningitis beinhalten Patienten mit Verdacht auf Pneumonie, Ergebnisse von Thorax-Röntgenaufnahmen, die als Teil der normalen Standardbehandlung 72 Stunden vor oder nach der Aufnahme in die Studie durchgeführt wurden, werden als normal oder anormal aufgezeichnet und, falls anormal, das Vorhandensein von Lobärkonsolidierung, Pleuraerguss, beidem oder anderem dokumentiert werden. Der Prüfarzt verwendet die Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (Standardisierung der Interpretation von Röntgenaufnahmen des Brustkorbs für die Diagnose von Lungenentzündung bei Kindern, von der Untersuchungsgruppe der Pneumonia Vaccine Trial Investigators' Group der Weltgesundheitsorganisation), um den Röntgenbildbericht auf dem Fallberichtsformular des Probanden zu dokumentieren. Bei Studienteilnehmern mit Verdacht auf Meningitis wird die endgültige Diagnose dokumentiert. Wenn Meningitis die endgültige Diagnose ist, wird sie wie folgt erfasst:

• Eindeutige Pneumokokken-Meningitis: Isolierung von S. pneumoniae aus dem Liquor oder aus einer Blutkultur des Patienten mit > 10 weißen Blutkörperchen (WBCs)/μl bei der Untersuchung des Liquors und entweder Liquorprotein > 100 mg/dl oder Liquorglukose < 40 mg /dL oder Glukose-CSF-zu-Serum-Verhältnis kleiner als 0,6.
• Wahrscheinliche Pneumokokken-Meningitis: Liquor mit >10 WBCs/μl und entweder andere Anzeichen, die auf eine Pneumokokken-Infektion hindeuten, wie Gram-Färbung von Liquor mit grampositiven Kokken oder positive Latex-Agglutination für S. pneumoniae im Liquor oder andere Nichtkulturtechniken; oder Isolierung von S. pneumoniae im Blut eines Subjekts, das wegen Verdachts auf Meningitis aufgenommen wurde, dem aber die CSF-Eigenschaften für definitive Pneumokokken-Meningitis fehlen, oder CSF nicht erhalten wurde.
• Nicht-Pneumokokken-Meningitis: Nachweis einer Meningitis (> 10 Leukozyten/μl bei der Untersuchung von CSF und entweder CSF-Protein > 100 mg/dl oder CSF-Glukose < 40 mg/dl oder Glukose-CSF-zu-Serum-Verhältnis unter 0,6) mit Isolierung einer anderen Erreger (nicht S. pneumoniae) aus Liquor oder Blut oder mit sterilen Kulturen. Für die Untergruppe von Probanden, bei denen eine wahrscheinliche oder definitive Pneumokokken-Meningitis festgestellt wurde, wird zwischen 6 und 9 Monaten nach der Registrierung eine neurologische Untersuchung von einem qualifizierten Arzt zur Beurteilung der neurologischen Folgeerscheinungen durchgeführt, um festzustellen, ob der Proband aufgrund seiner Meningitis neurologische Defizite aufweist. Anomalien können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: vegetativen Zustand, mentale Retardierung, Hirnschäden, Hydrozephalus, Zerebralparese, Hörbehinderung, Sehbehinderung, Krampfanfälle und Entwicklungsverzögerung. Bei den Probanden wird nach Möglichkeit ein Rest steriler Flüssigkeiten (z. B. Liquor-, Gelenk-, Peritoneal-, Pleuraflüssigkeit oder andere sterile Flüssigkeiten) gesammelt und bei -70 ° C für zukünftige Tests gelagert, die nur zur Identifizierung von S. pneumoniae bestimmt sind.

Studiendauer:

Diese Studie wird in etwa 09 Monaten abgeschlossen sein, mit der Möglichkeit, die Studie um ein weiteres Jahr zu verlängern. Die Einschreibung dauert 09 Monate.

Anzahl der Fächer:

Etwa 4000 Kinder im Alter zwischen 28 Tagen und 36 Monaten werden während des Studienzeitraums eingeschrieben.

Diagnose und Hauptkriterien für den Einschluss:

1. Kinder im Alter von 28 Tagen bis 36 Monaten
2. Vorstellung oder Überweisung an eine teilnehmende Gesundheitseinrichtung mit einer gemessenen Temperatur von ≥ 39,0 ° C innerhalb von 24 Stunden vor dem Screening oder mit klinischem Verdacht auf Lungenentzündung, Meningitis, Sepsis oder andere invasive Pneumokokken-Erkrankung, unabhängig von der Temperatur
3. Der Proband gehört zur länderspezifischen Zielgruppe dieser Studie
4. Einverständniserklärung der Eltern oder Erziehungsberechtigten

Hauptkriterien für den Ausschluss:

1. Kinder, die bei der Anmeldung jünger als 28 Tage oder älter als 36 Monate sind
2. Kinder mit Verdacht auf Dengue-Fieber gemäß den örtlichen Behandlungsstandards (z. B. Thrombozytenzahl, Tourniquet-Test)

Sicherheitsbewertung:

1. Die Probanden werden 15 Minuten lang beobachtet, nachdem die Blutkultur entnommen wurde, um protokollbedingte Nebenwirkungen zu bestimmen.
2. Protokollbezogene unerwünschte Ereignisse und protokollbezogene schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die innerhalb von 1 Tag nach der Blutentnahme auftreten, werden gemäß der lokalen Gesetzgebung zur Meldung unerwünschter Ereignisse gemeldet.

Statistische Analyse:

Die primäre Analyse wird die jährliche altersspezifische Inzidenzrate von IPD sein, die auf der Grundlage der Anzahl identifizierter Fälle von Studienzentren und der Größe der Risikopopulation für Kinder im Alter von 28 Tagen bis 36 Monaten im selben Gebiet geschätzt wird. Fünfundneunzig Prozent (95 %) Konfidenzintervalle werden basierend auf der Annahme einer Poisson-Verteilung berechnet.

Es wird eine deskriptive Analyse der Serotypverteilungen für alle IPD- und individuellen S. pneumoniae-Infektionen sowie für Antibiotika-resistente Isolate durchgeführt. Zusammenfassende Daten werden auch analysiert, um die Auswirkungen des Alters und anderer demografischer Merkmale sowie Risikofaktoren (in der Studie beschriebenes Design) auf die IPD-Inzidenz und die Pneumokokken-Serotypverteilung zu bewerten. Es kann eine gepoolte Analyse durchgeführt werden.

Begründung für die Anzahl der Probanden:

Basierend auf veröffentlichten Studien, die in Lateinamerika durchgeführt wurden, variiert die Inzidenz von IPD bei Kindern unter 5 Jahren stark (2,92/100.000 bis 129/100.000). Basierend auf der ersten Ohranalyse des Protokolls 0887XI-900 (20. April 2007 – 19. April 2008) betrug die dokumentierte IPD-Inzidenz im Studiengebiet 40,0 pro 100.000 bei Kindern im Alter von 28 Tagen bis unter 36 Monaten mit einer Spitzeninzidenz von 106,6/100.000 bei Kindern im Alter von 28 Tagen bis unter 6 Monaten. Darüber hinaus betrug die Inzidenz einer durch Thoraxröntgenaufnahmen bestätigten Pneumonie im selben Zeitraum 412,8 pro 100.000 Kinder im Alter von 28 Tagen bis unter 36 Monaten mit einer Spitzeninzidenz von 744/100.000 Kinder unter 12 Monaten.

Während dieses Zeitraums wurden folgende S. pneumoniae-Isolate erhalten: 14 (3), 6A (2) und eines der folgenden: 3, 4, 6B, 7C, 9V 15B, 22F, 23 F. Da dieses Studiendesign eine Fortsetzung von darstellt In einer ähnlichen Studie auf dem gleichen Gebiet, bei der die einzige Intervention die universelle Anwendung des konjugierten heptavalenten Impfstoffs bei allen Neugeborenen unter Verwendung eines 3 + 1-Regimes war, erwarten wir nach einem Jahr universeller Impfung einen Rückgang der Zahl um etwa 20 % Thorax-Röntgenbild bestätigte eine Lungenentzündung, eine 20-prozentige Abnahme der Gesamtinzidenz von IPD und eine 40-prozentige Reduktion der IPD-Inzidenz, die durch den Impfstofftyp S verursacht wurde.

pneumoniae-Isolate.

Ethische Überlegungen:

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den geltenden Gesetzen und Vorschriften Costa Ricas durchgeführt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die International Conference on Harmonisation Guideline for Good Clinical Practice (GCP) und die ethischen Grundsätze, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki haben. Das Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) muss das Protokoll und die Einwilligungserklärung (ICF) überprüfen und genehmigen, bevor Probanden eingeschrieben werden. Die Eltern oder Erziehungsberechtigten des Probanden müssen den Einwilligungsprozess unter Verwendung der genehmigten ICF abschließen, bevor im Protokoll festgelegte Verfahren durchgeführt werden.