Studio epidemiologico del Costa Rica su S. Pneumoniae

Obiettivo/i dello studio:

Obiettivi primari:

1. Determinare l'incidenza su base di popolazione della malattia pneumococcica invasiva (IPD) definita come isolamento di S. pneumoniae da un sito normalmente sterile nei bambini di età compresa tra 28 giorni e 36 mesi con segni e sintomi della malattia
2. Descrivere la distribuzione del sierotipo degli isolati invasivi di S. pneumoniae
3. Confrontare l'incidenza e la distribuzione del sierotipo dell'infezione da S. pneumoniae nella popolazione in studio prima e dopo l'introduzione universale del vaccino coniugato eptavalente contro S. pneumoniae.

Obiettivi secondari:

1. Descrivere i tassi di resistenza agli antibiotici degli isolati invasivi di S. pneumoniae
2. Descrivere la distribuzione sierotipica degli isolati resistenti di S. pneumoniae
3. Valutare le sequele neurologiche della meningite pneumococcica
4. Descrivere la batteriologia diversa da S. pneumoniae

Disegno dello studio:

Uno studio epidemiologico prospettico basato sulla popolazione in Costa Rica che includerà bambini di età compresa tra 28 giorni e 36 mesi che si presentano o vengono indirizzati a un centro sanitario partecipante con una temperatura > o uguale a 39,0 gradi Celsius e/o sospetto clinico di polmonite, meningite, sepsi o altra malattia pneumococcica invasiva indipendentemente dalla temperatura. Ai bambini che soddisfano i criteri di ammissione allo studio verrà offerta l'iscrizione allo studio. Si otterrà il consenso informato.

I dati da raccogliere al momento dell'arruolamento includono: data di nascita, razza, sesso, diagnosi di iscrizione, anamnesi di ricezione del vaccino pneumococcico coniugato (PCV) e/o vaccino pneumococcico polisaccaridico, residenza, assenza/presenza di fattori noti per essere associati a IPD: uso di antibiotici nei 7 giorni precedenti, frequentazione dell'asilo nido, fumatori in famiglia, > o uguale a 5 persone nella famiglia e presenza di una malattia medica di base o di una condizione cronica come: anemia falciforme o altre emoglobinopatie, prematurità, HIV, immunodeficienza, malattia reattiva delle vie aeree, uso sistemico di steroidi, malattia neoplastica, condizioni polmonari, condizioni renali, condizioni cardiache, condizioni ematologiche e/o diabete.

Un'emocoltura verrà raccolta al momento dell'arruolamento, prima della somministrazione di antibiotici se clinicamente possibile. I campioni provenienti da altri siti sterili, ad esempio liquido pleurico, liquido cerebrospinale e liquido articolare, saranno raccolti secondo la pratica medica di routine. Tutti i campioni di batteriologia saranno sottoposti a coltura batterica presso il laboratorio locale per l'identificazione dei patogeni, secondo la metodologia standard. Gli isolati batterici diversi da S. pneumoniae saranno identificati secondo procedure microbiologiche standard stabilite. Tutti gli altri isolati batterici verranno conservati secondo il protocollo di laboratorio per future indagini microbiologiche. Tutti gli isolati di S. pneumoniae saranno sottoposti a sottocoltura e inviati su terreno di trasporto a un laboratorio centrale per la conferma dell'identificazione, sierotipizzazione e test di sensibilità antimicrobica. La sierotipizzazione sarà eseguita utilizzando sieri tipo specifici mediante reazione di Quellung.

I risultati delle colture saranno documentati per tutti i soggetti. La diagnosi finale e lo stato vitale saranno raccolti il ​​giorno 10 o la dimissione dall'ospedale, a seconda di quale evento si verifichi per primo, per tutti i soggetti ospedalizzati, tutti i soggetti la cui coltura produce S. pneumoniae e/o i soggetti i cui criteri di inclusione includono il sospetto clinico di meningite. soggetti con sospetta polmonite, i risultati delle radiografie del torace eseguite come parte del normale standard di cura preso 72 ore prima o dopo l'arruolamento nello studio saranno registrati come normali o anormali e, se anormali, la presenza di consolidamento lobare, versamento pleurico, entrambi o altro essere documentato. Lo sperimentatore utilizzerà le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Standardizzazione dell'interpretazione delle radiografie del torace per la diagnosi di polmonite nei bambini, dal gruppo di investigatori della sperimentazione sui vaccini contro la polmonite dell'Organizzazione Mondiale della Sanità) per documentare il referto radiografico sul modulo di segnalazione del soggetto. Per i soggetti arruolati con sospetta meningite, sarà documentata la diagnosi finale. Se la meningite è la diagnosi finale, verrà registrata come segue:

• Meningite pneumococcica definita: isolamento di S. pneumoniae dal liquido cerebrospinale o da un'emocoltura di soggetti con >10 globuli bianchi (WBC)/μL all'esame del liquido cerebrospinale e proteine ​​del liquido cerebrospinale >100 mg/dL o glucosio del liquido cerebrospinale <40 mg /dL o rapporto glucosio CSF/siero inferiore a 0,6.
• Probabile meningite pneumococcica: liquido cerebrospinale con > 10 globuli bianchi/μL e altra evidenza suggestiva di infezione pneumococcica, come colorazione di Gram del liquido cerebrospinale con cocchi gram-positivi o agglutinazione al lattice positiva per S. pneumoniae nel liquido cerebrospinale o qualsiasi altra tecnica non colturale; o isolamento di S. pneumoniae nel sangue di un soggetto ricoverato per sospetta meningite ma privo delle caratteristiche liquorali per meningite pneumococcica definita, o liquor non ottenuto.
• Meningite non pneumococcica: evidenza di meningite (>10 globuli bianchi/μL all'esame del liquido cerebrospinale e proteine ​​del liquido cerebrospinale > 100 mg/dL o glucosio del liquido cerebrospinale < 40 mg/dL o rapporto glucosio liquido cerebrospinale/siero inferiore a 0,6) con isolamento di un altro patogeno (non S. pneumoniae) da CSF o sangue o con colture sterili. Per il sottogruppo di soggetti identificati con meningite pneumococcica probabile o definita, verrà condotto un esame neurologico da un medico qualificato per la valutazione delle sequele neurologiche tra 6 e 9 mesi dopo l'arruolamento per valutare se il soggetto presenta deficit neurologici secondari alla loro meningite. Le anomalie possono includere, ma non sono limitate a: stato vegetativo, ritardo mentale, danno cerebrale, idrocefalo, paralisi cerebrale, compromissione dell'udito, compromissione della vista, convulsioni e ritardo dello sviluppo. Nei soggetti partecipanti, se possibile, un residuo di fluidi sterili (esempio: liquido cerebrospinale, articolare, peritoneale, pleurico o altro fluido sterile) verrà raccolto e conservato a -70 ° C per test futuri progettati solo per l'identificazione di S. pneumoniae.

Durata dello studio:

Questo studio sarà completato in circa 09 mesi con la possibilità di estendere la sperimentazione per un altro anno. L'iscrizione durerà 09 mesi.

Numero di soggetti:

Durante il periodo di studio saranno arruolati circa 4000 bambini di età compresa tra 28 giorni e 36 mesi.

Diagnosi e criteri principali per l'inclusione:

1. Bambini da 28 giorni a 36 mesi di età
2. Presentarsi o indirizzarsi a una struttura sanitaria partecipante con una temperatura misurata di ≥39,0 °C nelle 24 ore precedenti lo screening o con sospetto clinico di polmonite, meningite, sepsi o altra malattia pneumococcica invasiva, indipendentemente dalla temperatura
3. Il soggetto appartiene alla popolazione target specifica del paese per questo studio
4. Consenso informato ottenuto dai genitori o dai tutori legali

Principali criteri di esclusione:

1. Bambini di età inferiore a 28 giorni o superiore a 36 mesi al momento dell'iscrizione
2. Bambini sospettati di avere la febbre dengue come determinato dallo standard di cura locale (ad es. Conta piastrinica, test del laccio emostatico)

Valutazione della sicurezza:

1. I soggetti saranno osservati per 15 minuti dopo l'ottenimento dell'emocoltura per la determinazione degli effetti avversi correlati al protocollo.
2. Gli eventi avversi correlati al protocollo e gli eventi avversi gravi correlati al protocollo che si verificano entro 1 giorno dal prelievo del sangue verranno segnalati in base alla legislazione locale sulla segnalazione degli eventi avversi.

Analisi statistica:

L'analisi primaria sarà il tasso di incidenza annuale specifico per età dell'IPD stimato in base al numero di casi identificati dai siti di studio e alla dimensione della popolazione a rischio per i bambini di età compresa tra 28 giorni e 36 mesi nella stessa area. Gli intervalli di confidenza del novantacinque percento (95%) saranno calcolati in base all'ipotesi di una distribuzione di Poisson.

Verrà eseguita un'analisi descrittiva delle distribuzioni dei sierotipi per tutte le IPD e le singole infezioni da S. pneumoniae, nonché per gli isolati resistenti agli antimicrobici. Saranno inoltre analizzati i dati di sintesi per valutare gli effetti dell'età e di altri dati demografici, nonché i fattori di rischio (descritti nel disegno dello studio) sull'incidenza di IPD e sulla distribuzione del sierotipo pneumococcico. È possibile eseguire un'analisi aggregata.

Motivazione del numero di soggetti:

Sulla base di studi pubblicati condotti in America Latina, l'incidenza di IPD nei bambini di età inferiore a 5 anni varia notevolmente (da 2,92/100.000 a 129/100.000). Sulla base dell'analisi del primo orecchio del protocollo 0887XI-900 (20 aprile 2007 - 19 aprile 2008), l'incidenza documentata di IPD nell'area di studio è stata di 40,0 per 100.000 nei bambini di età compresa tra 28 giorni e meno di 36 mesi con un picco di incidenza di 106,6/100.000 nei bambini di età compresa tra 28 giorni e meno di 6 mesi. Inoltre, durante lo stesso periodo l'incidenza di polmonite confermata dalla radiografia del torace è stata di 412,8 per 100.000 bambini di età compresa tra 28 giorni e meno di 36 mesi con un picco di incidenza di 744/100.000 bambini di età inferiore a 12 mesi.

Durante quel periodo gli isolati di S. pneumoniae ottenuti erano: 14 (3), 6A (2) e uno dei seguenti: 3, 4, 6B, 7C, 9V 15B, 22F, 23 F. Poiché questo disegno di studio rappresenta una continuazione di uno studio simile nella stessa area, con l'unico intervento stato l'applicazione universale del vaccino eptavalente coniugato a tutti i neonati che utilizzano un regime 3 + 1, prevediamo, dopo un anno di vaccinazione universale, un calo di circa il 20% nel numero della radiografia del torace ha confermato la polmonite, una diminuzione del 20% dell'incidenza complessiva di IPD e una riduzione del 40% dell'incidenza di IPD prodotta dal vaccino di tipo S.

pneumoniae isolati.

Considerazioni etiche:

Questo studio sarà condotto in conformità con la legge e i regolamenti costaricani applicabili, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, le Linee guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione per la buona pratica clinica (GCP) e i principi etici che hanno origine nella Dichiarazione di Helsinki. Il comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato etico indipendente (IEC) deve rivedere e approvare il protocollo e il modulo di consenso informato (ICF) prima che qualsiasi soggetto venga arruolato. I genitori o tutori legali del soggetto devono completare il processo di consenso informato utilizzando l'ICF approvato prima che venga eseguita qualsiasi procedura specificata nel protocollo.