Costa Rica Estudo epidemiológico sobre S. pneumoniae

Objetivo(s) do estudo:

Objetivos primários:

1. Determinar a incidência populacional de doença pneumocócica invasiva (DPI) definida como isolamento de S. pneumoniae de um local normalmente estéril em crianças de 28 dias a 36 meses de idade com sinais e sintomas da doença
2. Descrever a distribuição de sorotipos de isolados invasivos de S. pneumoniae
3. Comparar a incidência e distribuição de sorotipos da infecção por S. pneumoniae na população estudada antes e após a introdução universal da vacina conjugada heptavalente contra S. pneumoniae.

Objetivos Secundários:

1. Descrever as taxas de resistência a antibióticos de isolados invasivos de S. pneumoniae
2. Descrever a distribuição de sorotipos de isolados de S. pneumoniae resistentes
3. Avaliar as sequelas neurológicas da meningite pneumocócica
4. Descrever a bacteriologia diferente de S. pneumoniae

Design de estudo:

Um estudo epidemiológico prospectivo de base populacional na Costa Rica que incluirá crianças de 28 dias a 36 meses de idade que se apresentaram ou foram encaminhadas para um centro de saúde participante com temperatura > ou igual a 39,0 graus Celsius e/ou suspeita clínica de pneumonia, meningite, sepse ou outra doença pneumocócica invasiva, independentemente da temperatura. As crianças que atenderem aos critérios de entrada no estudo serão convidadas a participar do estudo. O consentimento informado será obtido.

Os dados a serem coletados no momento da inscrição incluem: data de nascimento, raça, sexo, diagnóstico de inscrição, histórico de recebimento de vacina pneumocócica conjugada (PCV) e/ou vacina pneumocócica polissacarídica, residência, ausência/presença de fatores conhecidos por estarem associados à DPI: uso de antibióticos nos últimos 7 dias, atendimento em creche, fumantes na casa, > ou igual a 5 pessoas na casa e presença de uma doença médica subjacente ou condição crônica, como: doença falciforme ou outras hemoglobinopatias, prematuridade, HIV, imunodeficiência, doença reativa das vias aéreas, uso de esteróides sistêmicos, doença neoplásica, condições pulmonares, condição renal, condição cardíaca, condição hematológica e/ou diabetes.

Uma hemocultura será coletada no momento da inscrição, antes da administração do antibiótico, se clinicamente possível. As amostras de outros locais estéreis, ou seja, líquido pleural, LCR e líquido articular, serão coletadas de acordo com a prática médica de rotina. Todas as amostras bacteriológicas serão submetidas à cultura bacteriana no laboratório local para identificação de patógenos, conforme metodologia padrão. Os isolados bacterianos que não sejam S. pneumoniae serão identificados de acordo com os procedimentos microbiológicos padrão estabelecidos. Todos os outros isolados bacterianos serão armazenados de acordo com o protocolo do laboratório para futura investigação microbiológica. Todos os isolados de S. pneumoniae serão subcultivados e enviados em meio de transporte a um laboratório central para confirmação da identificação, sorotipagem e teste de suscetibilidade antimicrobiana. A sorotipagem será realizada usando soros específicos do tipo por reação de Quellung.

Os resultados das culturas serão documentados para todos os indivíduos. O diagnóstico final e o estado vital serão coletados no dia 10 ou na alta hospitalar, o que ocorrer primeiro, para todos os indivíduos hospitalizados, todos os indivíduos cuja(s) cultura(s) produzir(em) S. pneumoniae e/ou indivíduos cujos critérios de inclusão incluam suspeita clínica de meningite. Para indivíduos com suspeita de pneumonia, os resultados das radiografias de tórax realizadas como parte do padrão normal de atendimento feito 72 horas antes ou após a inscrição no estudo serão registrados como normais ou anormais e, se anormais, a presença de consolidação lobar, derrame pleural, ambos ou outros serão ser documentado. O investigador usará as diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Padronização da interpretação de radiografias de tórax para o diagnóstico de pneumonia em crianças, do Grupo de Investigadores de Ensaios de Vacinas contra Pneumonia da Organização Mundial da Saúde) para documentar o relatório da radiografia no formulário de relato de caso do sujeito. Para indivíduos inscritos com suspeita de meningite, o diagnóstico final será documentado. Se a meningite for o diagnóstico final, ela será registrada da seguinte forma:

• Meningite pneumocócica definitiva: Isolamento de S. pneumoniae do LCR ou de uma hemocultura de indivíduo com >10 glóbulos brancos (WBCs)/μL no exame do LCR e proteína do LCR >100 mg/dL ou glicose no LCR <40 mg /dL ou relação glicose/líquor/soro inferior a 0,6.
• Provável meningite pneumocócica: LCR com >10 WBCs/μL e qualquer outra evidência sugestiva de infecção pneumocócica, como coloração de Gram do LCR com cocos gram-positivos ou aglutinação de látex positiva para S. pneumoniae no LCR ou qualquer outra técnica sem cultura; ou isolamento de S. pneumoniae no sangue de um indivíduo internado por suspeita de meningite, mas sem as características do LCR para meningite pneumocócica definitiva, ou LCR não obtido.
• Meningite não pneumocócica: Evidência de meningite (>10 leucócitos/μL no exame do LCR e proteína do LCR >100 mg/dL ou glicose no LCR < 40 mg/dL ou proporção de glicose no LCR para soro inferior a 0,6) com isolamento de outro patógeno (não S. pneumoniae) de CSF ou sangue ou com culturas estéreis. Para o subconjunto de indivíduos identificados com meningite pneumocócica provável ou definitiva, um exame neurológico será realizado por um médico qualificado para avaliação de sequelas neurológicas entre 6 e 9 meses após a inscrição para avaliar se o indivíduo apresenta algum déficit neurológico secundário à meningite. As anormalidades podem incluir, mas não estão limitadas a: estado vegetativo, retardo mental, dano cerebral, hidrocefalia, paralisia cerebral, deficiência auditiva, deficiência visual, convulsões e atraso no desenvolvimento. Nos participantes, se possível, um remanescente de fluidos estéreis (exemplo: LCR, líquido articular, peritoneal, pleural ou outro fluido estéril) será coletado e armazenado a -70C para testes futuros destinados apenas à identificação de S. pneumoniae.

Duração do estudo:

Este estudo será concluído em aproximadamente 09 meses com possibilidade de estender o julgamento por mais um ano. A inscrição terá duração de 09 meses.

Número de assuntos:

Aproximadamente 4.000 crianças com idades entre 28 dias e 36 meses serão matriculadas durante o período do estudo.

Diagnóstico e Principais Critérios de Inclusão:

1. Crianças de 28 dias a 36 meses de idade
2. Apresentar ou encaminhar para um estabelecimento de saúde participante com uma temperatura medida de ≥39,0 °C dentro de 24 horas antes da triagem, ou com suspeita clínica de pneumonia, meningite, sepse ou outra doença pneumocócica invasiva, independentemente da temperatura
3. O sujeito pertence à população-alvo específica do país para este estudo
4. Consentimento informado obtido dos pais ou responsáveis ​​legais

Principais Critérios de Exclusão:

1. Crianças com menos de 28 dias ou mais de 36 meses de idade no momento da inscrição
2. Crianças com suspeita de dengue, conforme determinado pelo padrão de atendimento local (ou seja, contagem de plaquetas, teste do laço)

Avaliação de segurança:

1. Os indivíduos serão observados por 15 minutos após a obtenção da hemocultura para determinação de efeitos adversos relacionados ao protocolo.
2. Eventos adversos relacionados ao protocolo e eventos adversos graves relacionados ao protocolo que ocorrerem dentro de 1 dia após a coleta de sangue serão relatados com base na legislação local sobre notificação de eventos adversos.

Análise estatística:

A análise primária será a taxa de incidência anual de IPD específica para a idade estimada com base no número de casos identificados nos locais de estudo e no tamanho da população em risco para crianças de 28 dias a 36 meses na mesma área. Os intervalos de confiança de noventa e cinco por cento (95%) serão calculados com base na suposição de uma distribuição de Poisson.

Será realizada análise descritiva das distribuições de sorotipos para todas as DPI e infecções individuais por S. pneumoniae, bem como para isolados resistentes a antimicrobianos. Os dados resumidos também serão analisados ​​para avaliar os efeitos da idade e outros dados demográficos, bem como os fatores de risco (descritos no desenho do estudo) na incidência de IPD e na distribuição do sorotipo pneumocócico. A análise agrupada pode ser realizada.

Razão para o Número de Indivíduos:

Com base em estudos publicados na América Latina, a incidência de DPI em crianças menores de 5 anos varia amplamente (2,92/100.000 a 129/100.000). Com base na primeira análise de orelha do protocolo 0887XI-900 (20 de abril de 2007 - 19 de abril de 2008), a incidência documentada de IPD na área de estudo foi de 40,0 por 100.000 em crianças com idade de 28 dias a menos de 36 meses, com um pico de incidência de 106,6/100.000 em crianças de 28 dias a menos de 6 meses de idade. Além disso, durante o mesmo período, a incidência de pneumonia confirmada por radiografia de tórax foi de 412,8 por 100.000 crianças com idade de 28 dias a menos de 36 meses, com um pico de incidência de 744/100.000 crianças com menos de 12 meses de idade.

Durante esse período, os isolados de S. pneumoniae obtidos foram: 14 (3), 6A (2) e um dos seguintes: 3, 4, 6B, 7C, 9V 15B, 22F, 23 F. Como este desenho de estudo representa uma continuação de estudo semelhante na mesma área, tendo como única intervenção a aplicação universal da vacina heptavalente conjugada a todos os recém-nascidos em esquema 3 + 1, espera-se, após um ano de vacinação universal, uma queda de aproximadamente 20% no número de radiografia de tórax confirmou pneumonia, um declínio de 20% na incidência geral de IPD e uma redução de 40% na incidência de IPD produzida pela vacina tipo S.

pneumoniae isolados.

Considerações éticas:

Este estudo será conduzido de acordo com as leis e regulamentos aplicáveis ​​da Costa Rica, incluindo, mas não limitado a, a Conferência Internacional sobre Diretrizes de Harmonização para Boas Práticas Clínicas (GCP) e os princípios éticos que têm suas origens na Declaração de Helsinque. O conselho de revisão institucional (IRB)/comitê de ética independente (IEC) deve revisar e aprovar o protocolo e o formulário de consentimento informado (TCLE) antes de qualquer participante ser inscrito. Os pais ou tutores legais do sujeito devem preencher o processo de consentimento informado usando o ICF aprovado antes de qualquer procedimento especificado no protocolo ser executado.