Estudio Epidemiológico de Costa Rica sobre S. Pneumoniae

Objetivos del estudio):

Objetivos principales:

1. Determinar la incidencia basada en la población de la enfermedad neumocócica invasiva (ENI) definida como el aislamiento de S. pneumoniae de un sitio normalmente estéril en niños de 28 días a 36 meses de edad con signos y síntomas de la enfermedad
2. Describir la distribución de serotipos de aislamientos invasivos de S. pneumoniae
3. Compare la incidencia y la distribución de serotipos de la infección por S. pneumoniae en la población de estudio antes y después de la introducción universal de la vacuna conjugada heptavalente contra S. pneumoniae.

Objetivos secundarios:

1. Describir las tasas de resistencia a los antibióticos de los aislamientos invasivos de S. pneumoniae.
2. Describir la distribución de serotipos de aislamientos de S. pneumoniae resistentes
3. Evaluar las secuelas neurológicas de la meningitis neumocócica
4. Describir la bacteriología distinta de S. pneumoniae

Diseño del estudio:

Un estudio epidemiológico prospectivo de base poblacional en Costa Rica que incluirá niños de 28 días a 36 meses de edad que se presenten o sean derivados a un centro de salud participante con temperatura > o igual a 39.0 Celsius y/o sospecha clínica de neumonía, meningitis, sepsis u otra enfermedad neumocócica invasiva independientemente de la temperatura. A los niños que cumplan con los criterios de ingreso al estudio se les ofrecerá la inscripción en el estudio. Se obtendrá el consentimiento informado.

Los datos que se recopilarán en el momento de la inscripción incluyen: fecha de nacimiento, raza, sexo, diagnóstico de inscripción, antecedentes de haber recibido la vacuna antineumocócica conjugada (PCV) y/o la vacuna antineumocócica polisacárida, residencia, ausencia/presencia de factores que se sabe que están asociados con la ENI: uso de antibióticos en los 7 días anteriores, asistencia a la guardería, fumadores en el hogar, > o igual a 5 personas en el hogar y presencia de una enfermedad médica subyacente o condición crónica como: anemia de células falciformes u otras hemoglobinopatías, prematuridad, VIH, inmunodeficiencia, enfermedad reactiva de las vías respiratorias, uso de esteroides sistémicos, enfermedad neoplásica, afecciones pulmonares, afecciones renales, afecciones cardíacas, afecciones hematológicas y/o diabetes.

Se recolectará un cultivo de sangre al momento de la inscripción, antes de la administración de antibióticos si es clínicamente posible. Las muestras de otros sitios estériles, es decir, líquido pleural, líquido cefalorraquídeo y líquido articular, se recogerán según la práctica médica habitual. Todas las muestras de bacteriología se someterán a un cultivo bacteriano en el laboratorio local para la identificación de patógenos, de acuerdo con la metodología estándar. Los aislados bacterianos que no sean S. pneumoniae se identificarán de acuerdo con los procedimientos microbiológicos estándar establecidos. Todos los demás aislados bacterianos se almacenarán según el protocolo de laboratorio para futuras investigaciones microbiológicas. Todos los aislamientos de S. pneumoniae serán subcultivados y enviados en un medio de transporte a un laboratorio central para la confirmación de la identificación, serotipificación y pruebas de susceptibilidad antimicrobiana. La serotipificación se realizará utilizando sueros específicos de tipo mediante la reacción de Quellung.

Los resultados de los cultivos se documentarán para todos los sujetos. El diagnóstico final y el estado vital se recopilarán el día 10 o el alta hospitalaria, lo que ocurra primero, para todos los sujetos hospitalizados, todos los sujetos cuyos cultivos arrojen S. pneumoniae y/o sujetos cuyos criterios de inclusión incluyan sospecha clínica de meningitis. sujetos con sospecha de neumonía, los resultados de las radiografías de tórax realizadas como parte del estándar de atención normal tomado 72 horas antes o después de la inscripción en el estudio se registrarán como normales o anormales y, si es anormal, la presencia de consolidación lobar, derrame pleural, ambos u otros ser documentado. El investigador utilizará las pautas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Estandarización de la interpretación de radiografías de tórax para el diagnóstico de neumonía en niños, del Grupo de investigadores de ensayos de vacunas contra la neumonía de la Organización Mundial de la Salud) para documentar el informe de la radiografía en el formulario de informe de caso del sujeto. Para los sujetos inscritos con sospecha de meningitis, se documentará el diagnóstico final. Si la meningitis es el diagnóstico final, se registrará de la siguiente manera:

• Meningitis neumocócica definitiva: Aislamiento de S. pneumoniae del LCR o de un hemocultivo del sujeto con >10 glóbulos blancos (WBC)/μL en el examen del LCR y proteína del LCR >100 mg/dL o glucosa del LCR <40 mg /dL o proporción de glucosa LCR a suero inferior a 0,6.
• Meningitis neumocócica probable: LCR con >10 glóbulos blancos/μL y cualquier otra evidencia sugestiva de infección neumocócica, como tinción de Gram del LCR con cocos grampositivos o aglutinación de látex positiva para S. pneumoniae en el LCR o cualquier otra técnica que no sea de cultivo; o aislamiento de S. pneumoniae en la sangre de un sujeto ingresado por sospecha de meningitis pero que carece de las características del LCR para meningitis neumocócica definitiva, o LCR no obtenido.
• Meningitis no neumocócica: Evidencia de meningitis (>10 glóbulos blancos/μL en el examen del LCR y proteína del LCR >100 mg/dL o glucosa en el LCR < 40 mg/dL o relación glucosa LCR/suero inferior a 0,6) con aislamiento de otra patógeno (no S. pneumoniae) del LCR o sangre o con cultivos estériles. Para el subconjunto de sujetos identificados con meningitis neumocócica probable o definitiva, un médico calificado realizará un examen neurológico para evaluar las secuelas neurológicas entre 6 y 9 meses después de la inscripción para evaluar si el sujeto tiene algún déficit neurológico secundario a su meningitis. Las anomalías pueden incluir, entre otras: estado vegetativo, retraso mental, daño cerebral, hidrocefalia, parálisis cerebral, discapacidad auditiva, discapacidad visual, convulsiones y retraso en el desarrollo. En los sujetos participantes, si es posible, se recolectará un remanente de fluidos estériles (ejemplo: líquido cefalorraquídeo, líquido articular, peritoneal, pleural u otro fluido estéril) y se almacenará a -70 °C para futuras pruebas diseñadas solo para la identificación de S. pneumoniae.

Duración de estudio:

Este estudio se completará en aproximadamente 09 meses con la posibilidad de extender el juicio por un año más. La inscripción tendrá una duración de 09 meses.

Número de sujetos:

Aproximadamente 4000 niños entre las edades de 28 días y 36 meses se inscribirán durante el período de estudio.

Diagnóstico y principales criterios de inclusión:

1. Niños de 28 días a 36 meses de edad
2. Presentarse o derivarse a un centro de atención médica participante con una temperatura medida de ≥39,0 °C dentro de las 24 horas previas a la selección, o con sospecha clínica de neumonía, meningitis, sepsis u otra enfermedad neumocócica invasiva, independientemente de la temperatura
3. El sujeto pertenece a la población objetivo específica del país para este estudio
4. Consentimiento informado obtenido de los padres o tutores legales

Principales Criterios de Exclusión:

1. Niños menores de 28 días o mayores de 36 meses de edad al momento de la inscripción
2. Niños sospechosos de tener dengue según lo determinado por el estándar de atención local (es decir, recuento de plaquetas, prueba de torniquete)

Evaluación de seguridad:

1. Se observará a los sujetos durante 15 minutos después de obtener el hemocultivo para determinar los efectos adversos relacionados con el protocolo.
2. Los eventos adversos relacionados con el protocolo y los eventos adversos graves relacionados con el protocolo que ocurran dentro de 1 día después de la extracción de sangre se informarán según la legislación local sobre notificación de eventos adversos.

Análisis estadístico:

El análisis principal será la tasa de incidencia anual específica por edad de la ENI estimada en función del número de casos identificados en los sitios de estudio y el tamaño de la población en riesgo para niños de 28 días a 36 meses en la misma área. Los intervalos de confianza del noventa y cinco por ciento (95%) se calcularán en base a la suposición de una distribución de Poisson.

Se realizará un análisis descriptivo de las distribuciones de serotipos para todas las ENI y las infecciones individuales por S. pneumoniae, así como para los aislamientos resistentes a los antimicrobianos. También se analizarán los datos resumidos para evaluar los efectos de la edad y otros datos demográficos, así como los factores de riesgo (descritos en el diseño del estudio) sobre la incidencia de ENI y la distribución de serotipos neumocócicos. Se puede realizar un análisis agrupado.

Justificación del número de sujetos:

Con base en estudios publicados realizados en América Latina, la incidencia de ENI en niños menores de 5 años varía ampliamente (2,92/100.000 a 129/100.000). Según el primer análisis del oído del protocolo 0887XI-900 (20 de abril de 2007 - 19 de abril de 2008), la incidencia documentada de ENI en el área de estudio fue de 40,0 por 100 000 en niños de 28 días a menos de 36 meses con una incidencia máxima de 106,6/100.000 en niños de 28 días a menos de 6 meses de edad. Además, durante el mismo período, la incidencia de neumonía confirmada por radiografía de tórax fue de 412,8 por 100.000 niños de 28 días a menos de 36 meses con una incidencia máxima de 744/100.000. niños menores de 12 meses de edad.

Durante ese período los aislamientos de S. pneumoniae obtenidos fueron: 14 (3), 6A (2) y uno de los siguientes: 3, 4, 6B, 7C, 9V 15B, 22F, 23 F. Debido a que este diseño de estudio representa una continuación de un estudio similar en la misma zona, con la única intervención de la aplicación universal de la vacuna heptavalente conjugada a todos los recién nacidos en régimen 3+1, esperamos, después de un año de vacunación universal, una disminución de aproximadamente el 20% en el número de la radiografía de tórax confirmó neumonía, una disminución del 20% en la incidencia global de ENI y una reducción del 40% en la incidencia de ENI producida por la vacuna tipo S.

aislamientos de pneumoniae.

Consideraciones éticas:

Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con las leyes y regulaciones costarricenses aplicables, incluidas, entre otras, la Guía de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki. La junta de revisión institucional (IRB)/comité de ética independiente (IEC) debe revisar y aprobar el protocolo y el formulario de consentimiento informado (ICF) antes de inscribir a cualquier sujeto. Los padres o tutores legales del sujeto deben completar el proceso de consentimiento informado utilizando el ICF aprobado antes de realizar cualquier procedimiento especificado en el protocolo.