Dextromethorfan, Amantadine en glucosehomeostase bij diabetespatiënten (DXM/AMT)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke proefpersonen met een diagnose diabetes mellitus type 2 volgens de ADA-criteria, ten minste 4 maanden voorafgaand aan de screening
• Medische voorgeschiedenis zonder ernstige pathologie (met uitzondering van diabetes type 2)
• Op een stabiel regime van metformine als monotherapie gedurende ten minste 3 maanden
• Body mass index (BMI) tussen 25 en 35 kg/m2, beide inbegrepen
• HbA1c ≥ 6,5 en
• Een mannelijke proefpersoon die seksueel actief is en niet chirurgisch is gesteriliseerd, moet ermee instemmen om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen na de laatste dosering.
• Vermogen en bereidheid om zich te onthouden van grapefruitsap (en alle grapefruitbevattende producten) gedurende het onderzoek vanaf 24 uur voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en van alcohol, methylxanthine-bevattende dranken of voedsel (koffie, thee, cola, chocolade, "power drinks" ), tabaksproducten en vanaf 24 uur voorafgaand aan elke opname tot het moment van ontslag uit de afdeling zware lichamelijke activiteit.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met diabetes type 1, ouderdomsdiabetes bij jongeren (MODY) of secundaire vormen van diabetes, zoals als gevolg van pancreatitis
• Huidige of eerdere behandeling met insulinetherapie (behalve voor behandeling binnen een klinische studie, voor chirurgische ingrepen of tijdens een acute ziekte gedurende 7 dagen en meer dan 14 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
• Behandeling met andere hypoglykemische medicatie dan metformine binnen de drie maanden voorafgaand aan de screening
• Proefpersonen met een ernstige medische of chirurgische voorgeschiedenis van aandoeningen die onderzoeksbeoordelingen of onderzoekseindpunten kunnen verwarren, bijvoorbeeld maar niet beperkt tot hemoglobinopathieën, inflammatoire darmziekte, cystische fibrose, bariatrische chirurgie en/of elke operatie die de darm verkort, voorgeschiedenis van galactose-intolerantie, lactose- of glucose-galactose-malabsorptie
• Ernstige respiratoire, ernstige en/of onstabiele coronaire hartziekte (instabiele angina pectoris, myocardinfarct in de voorgaande 6 maanden), congestief hartfalen van New York Heart Association klasse II of erger (lichte beperking van lichamelijke activiteit; comfortabel in rust, maar gewone lichamelijke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen of dyspneu), tweede-/derdegraads hartblok, superieur vena cava-syndroom, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van congenitaal QT-syndroom binnen familie, voorgeschiedenis van beroerte (binnen de voorgaande 6 maanden) of ernstige perifere vasculaire ziekte
• Geschiedenis van aritmie (multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie of ongecontroleerde atriale fibrillatie) die symptomatisch is of behandeling vereist (graad 3), linkerbundeltakblok of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie is niet toegestaan
• Duidelijke diabetische complicaties: ernstige autonome of sensorische neuropathie inclusief gastroparese; proliferatieve retinopathie
• Elke luchtwegaandoening die leidt tot ademhalingsinsufficiëntie en/of depressie, inclusief maar niet beperkt tot: astma bronchiale, chronische obstructieve longziekte.
• Klinisch significante vitale functies, waaronder bekende bradycardie met pulsfrequentie < 55/min of 12-afleidingen ECG-bevindingen inclusief QTc > 420 msec vóór behandeling (als het ECG een QTc-waarde van > 420 ms laat zien, zullen twee extra ECG's worden herhaald binnen de volgende 30 minuten, met een tussenpoos van minimaal 2 minuten, waarbij de gemiddelde waarde van deze 3 opeenvolgende ECG's bepalend is).
• Geschiedenis van of huidige prostaathyperplasie
• Geschiedenis van of huidige nauwe-kamerhoekglaucoom
• Klinisch significante abnormale hematologie, biochemie, lipiden of urineonderzoek of coagulatiescreeningstests, zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Matige of ernstige nierfunctiestoornis gedefinieerd als een berekende GFR < 70 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-berekening
• Klinisch of laboratoriumbewijs van leverdisfunctie of -ziekte; laboratoriumbewijs gedefinieerd als een van de volgende parameters: alkalische fosfatase > 2x bovengrens van normaal (ULN), ALAT > 2x ULN, ASAT > 2x ULN of bilirubine > 3x ULN. Een geïsoleerde lichte stijging van bilirubine, waarvan wordt aangenomen dat deze het gevolg is van de toestand van Gilbert, is toegestaan
• Ongecontroleerde hoge bloeddruk (DBP > 95 mmHg en/of SBP > 160 mmHg), tenzij duidelijk gedocumenteerd is dat het wittejassenhypertensie is
• Geschiedenis van een psychiatrische aandoening die het vermogen van de proefpersoon kan aantasten om de vereisten van het onderzoek te begrijpen of eraan te voldoen of om geïnformeerde toestemming te geven
• Voorgeschiedenis van relevante geneesmiddelen- en/of voedselallergieën of een voorgeschiedenis van ernstige anafylactische reactie
• Meer dan 5 sigaretten/sigaren/pijpen per dag roken en niet bereid zijn zich te onthouden van enige consumptie van tabaksproducten 24 uur voorafgaand aan elke toelating tot ontslag
• Momenteel actief of een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik (gedefinieerd als een inname van meer dan 24 eenheden alcohol per week; één eenheid alcohol staat gelijk aan ongeveer 250 ml bier, 100 ml wijn of 35 ml sterke drank) of drugsverslaving (inclusief softdrugs zoals cannabisproducten)
• Positieve alcoholtest bij screening Gebruik van gelijktijdige medicatie die het studiegedrag zou verstoren
• Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) (fluoxetine, paroxetine), andere antipsychotica en antidepressiva of geneesmiddelen met een onderdrukkend effect op het centrale zenuwstelsel.
• Antiaritmica klasse IA (bijv. chinidine, disopyramide, procaïnamide) en klasse III (bijv. sotalol)
• Antihistaminica (bijv. astemizol, terfenadine)
• Gebruik van macrolide-antibiotica (bijv. erytromycine, clarytromycine) en gyraseremmers (bijv. sparfloxacine) Gebruik van antimycotische therapie (bijv. bupidin, halofantrine, cotrimoxazol, pentamidine, cisapride, bepridil)
• Gebruik van afslankmiddelen
• Medicijnen die CYP450 2D6 kunnen remmen: amiodaron, chinidine, haloperidol, paroxetine, propafenon, thioridazine, cimetidine en ritonavir.