Studie van Vorinostat met Doxil en Bortezomib voor patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

Recidiverend of recidiverend en refractair multipel myeloom:

• Recidiverende MM wordt gedefinieerd als een klinisch actieve ziekte, bij patiënten die een of meer eerdere therapieën hebben gekregen, die niet refractair is voor de meest recente behandeling. (Ongevoelig voor de eerdere behandeling betekent progressieve ziekte (PD) bij de laatste eerdere therapie; beste respons van stabiele ziekte (SD) op de laatste eerdere therapie, of PD binnen 60 dagen na voltooiing van de therapie).

• Recidiverende en refractaire MM wordt gedefinieerd als een recidiverende ziekte, die ofwel niet meer reageert tijdens salvagetherapie, ofwel binnen 60 dagen na de laatste therapie voortschrijdt.

  1 tot 3 eerdere behandelingslijnen voor multipel myeloom (een enkele behandelingslijn kan uit 1 of meer middelen en regimes bestaan. Een enkele therapielijn kan het gemakkelijkst worden afgebakend door een respons op de behandeling gevolgd door een verandering in de behandeling als gevolg van de progressie van de ziekte.

• Voorafgaande therapie op basis van bortezomib en anthracycline is toegestaan; eerdere cumulatieve dosis doxorubicine moet <360 mg/m2 (of het equivalent daarvan) zijn
• Voorafgaande autologe stamceltransplantatie is toegestaan ​​op voorwaarde dat de patiënt 3 maanden verwijderd is van de transplantatie en hersteld is van eventuele transplantatiegerelateerde toxiciteiten (tot baseline of graad 1 in ernst)

Alle eerdere behandelingsgerelateerde niet-hematologische toxiciteiten verdwenen tot ≤Graad 1 (of baseline), met uitzondering van alopecia

Eerdere radiotherapie voltooid ≥2 weken voorafgaand aan dag 1 van de behandeling Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2

Leeftijd ≥18 jaar

Levensverwachting van minimaal 6 maanden

Adequate beenmergfunctie (zonder bloedplaatjes- of RBC-transfusieondersteuning binnen één week na screening) zoals aangetoond door:

• Hemoglobine ≥ 8 g/dL (gebruik van erytropoëtinestimulerend middel is OK)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000 cellen/mm3 (zonder ondersteuning voor granulocytgroeifactor)
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥75.000/mm3 bij patiënten met ≥30% mergbetrokkenheid van MM bij wie wordt aangenomen dat ze trombocytopenie hebben, voornamelijk als gevolg van beenmerginfiltratie van de ziekte, in tegenstelling tot verminderde beenmergreserves door eerdere therapie)

Adequate lever- en nierfunctie zoals blijkt uit:

• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN
• Creatinineklaring (CrCL) ≥ 30 ml/min zoals gemeten via Cockcroft-Gault of 24-uurs urinetest

Gedocumenteerde negatieve serologische tests voor hepatitis B (HBV) en hepatitis C (HCV), zoals gemeten door het volgende (OPMERKING: deze test is niet nodig als de patiënt het afgelopen jaar negatief is getest en er geen daaropvolgende risicofactoren zijn voor het oplopen van deze virussen ):

• HBV-oppervlakteantigeen, oppervlakte-antilichaam en kernantilichaam (OPMERKING: patiënten die seropositief zijn vanwege het hepatitis B-vaccin komen in aanmerking)
• HCV-antilichaam.
• Voor patiënten met serologisch bewijs van virale hepatitis zal kwantitatieve PCR worden uitgevoerd.

Gedocumenteerde negatieve hiv-bloedtest (OPMERKING: deze test is niet nodig als de patiënt het afgelopen jaar negatief is getest en er geen daaropvolgende risicofactoren zijn voor het krijgen van dit virus)

Adequate hartfunctie, gedefinieerd als:

• Geen ECG-bewijs van acute ischemie
• Geen ECG-bewijs van actieve klinisch significante afwijkingen van het geleidingssysteem
• Geen ECG-bewijs van > graad 2 (> 480 ms) QTc-verlenging
• Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening die niet als een risico voor de patiënt wordt beschouwd, door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch significant
• Geen ongecontroleerde angina pectoris of ernstige ventriculaire aritmieën
• Geen klinisch significante pericardiale aandoening
• Geen voorgeschiedenis van een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) moet > 45% zijn door ofwel echocardiografie of op radionucliden gebaseerde meervoudige gated acquisitie (MUGA)
• Geen klasse II of hoger New York Heart Association congestief hartfalen

Negatieve serum β-hCG-zwangerschapstest binnen 72 uur na dag 1 van de behandeling met studiemedicatie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Alle mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als elke medisch aanbevolen methode (of combinatie van methoden) volgens de zorgstandaard, inclusief onthouding. Vrouwtjes die niet zwanger kunnen worden, zijn vrouwen die langer dan 1 jaar postmenopauzaal zijn of die een bilaterale afbinding van de eileiders of hysterectomie hebben ondergaan

Uitsluitingscriteria:

• > 3 eerdere therapielijnen voor de behandeling van MM

Ontvangst van eerdere allogene stamcel-/beenmergtransplantatie

Primaire refractaire MM zoals gedefinieerd door de ASH/FDA-workshop over klinische eindpunten bij multipel myeloom[24]

Perifere neuropathie (PN) ≥ graad 1 met pijn of ≥ graad 2 PN binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving

Bekende geschiedenis van HIV-, HBV- of HCV-infectie

Serumkalium ≤3,0 mmol/L of serummagnesium ≤1,6mg/dL dat niet kan worden gecorrigeerd met suppletie

Bekende overgevoeligheid voor bortezomib of een van de componenten ervan (boor, mannitol), vorinostat, doxorubicine of een van de componenten van PLD; Patiënten met een voorgeschiedenis van reacties op andere liposomale geneesmiddelformuleringen zullen individueel worden beoordeeld, en als men vermoedt dat hun reacties te wijten zijn aan het liposoom zelf, in tegenstelling tot het ingekapselde middel, zullen ze naar goeddunken van de onderzoekers worden uitgesloten.

Eerder of gelijktijdig gebruik van een histondeacetylaseremmer (uitzondering: eerder valproïnezuur voor epilepsie is toegestaan ​​op voorwaarde dat de patiënt een wash-out van 30 dagen ondergaat voorafgaand aan D1 van de onderzoeksbehandeling)

Geen grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan dag 1 van de studiebehandeling

Actieve, ernstige infectie, medische of psychiatrische aandoening die een ongepast risico voor de patiënt zou vormen of waarschijnlijk het behalen van het primaire onderzoeksdoel in gevaar zou brengen

Andere eerdere of bijkomende maligniteiten, met uitzondering van:

• Niet-melanome huidkanker
• In-situ maligniteit
• Laag-risico prostaatkanker na curatieve therapie
• Andere kanker waarvoor de patiënt ≥ 3 jaar ziektevrij is

Zwangere of zogende vrouwen