Undersøgelse af Vorinostat med Doxil og Bortezomib til patienter med recidiverende/refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

Recidiverende eller recidiverende og refraktær myelomatose:

• Recidiverende MM er defineret som klinisk aktiv sygdom hos patienter, der har modtaget en eller flere tidligere behandlinger, som ikke er refraktær over for den seneste behandling. (Refraktær over for den tidligere behandling betyder enten progressiv sygdom (PD) på sidste tidligere behandling; bedste respons af stabil sygdom (SD) på sidste tidligere behandling eller PD inden for 60 dage efter afsluttet terapi).

• Recidiverende og refraktær MM defineres som recidiverende sygdom, som enten bliver ikke-reagerende under behandling med salvage eller udvikler sig inden for 60 dage efter sidste behandling.

  1 til 3 tidligere behandlingslinjer for myelomatose (en enkelt behandlingslinje kan bestå af 1 eller flere midler og regimer. En enkelt behandlingslinje kan lettest afgrænses af et respons på behandlingen efterfulgt af en ændring i behandlingen på grund af sygdommens progression.

• Forudgående bortezomib- og antracyklinbaseret behandling er tilladt; forudgående kumulativ doxorubicindosis skal være <360 mg/m2 (eller tilsvarende)
• Forudgående autolog stamcelletransplantation er tilladt, forudsat at patienten er 3 måneder ude af transplantationen og er kommet sig over enhver transplantationsrelaterede toksicitet (til baseline eller grad 1 i sværhedsgrad)

Alle tidligere behandlingsrelaterede ikke-hæmatologiske toksiciteter forsvandt til ≤grad 1 (eller baseline), ikke inklusive alopeci

Tidligere strålebehandling afsluttet ≥2 uger før dag 1 af behandlingen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2

Alder ≥18 år

Forventet levetid på mindst 6 måneder

Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (uden blodplade- eller RBC-transfusionsstøtte inden for en uge efter screening) som vist ved:

• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (brug af erythropoietin-stimulerende middel er OK)
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000 celler/mm3 (uden granulocytvækstfaktorstøtte)
• Blodpladetal ≥ 100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 hos patienter med ≥ 30 % marv involvering af MM, som menes at have trombocytopeni primært på grund af marv infiltration af sygdom i modsætning til nedsatte marvreserver fra tidligere behandling)

Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion som vist ved:

• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN
• Kreatininclearance (CrCL) ≥ 30 ml/min målt via Cockcroft-Gault eller 24-timers urintest

Dokumenteret negativ serologisk test for hepatitis B (HBV) og hepatitis C (HCV) som målt ved følgende (BEMÆRK: denne test er ikke nødvendig, hvis patienten har haft negativ test inden for det sidste år og ingen efterfølgende risikofaktorer for erhvervelse af disse vira ):

• HBV-overfladeantigen, overfladeantistof og kerneantistof (BEMÆRK: patienter, der er seropositive på grund af hepatitis B-vaccine er kvalificerede)
• HCV antistof.
• For patienter med serologisk tegn på viral hepatitis vil der blive udført kvantitativ PCR.

Dokumenteret negativ HIV-blodprøve (BEMÆRK: denne test er ikke nødvendig, hvis patienten har haft negativ test inden for det sidste år og ingen efterfølgende risikofaktorer for erhvervelse af denne virus)

Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som:

• Ingen EKG tegn på akut iskæmi
• Ingen EKG-bevis for aktive klinisk signifikante abnormiteter i ledningssystem
• Ingen EKG-bevis for > Grad 2 (>480 ms) QTc-forlængelse
• Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening, der ikke føles at bringe patienten i fare, dokumenteres af investigator som ikke medicinsk signifikant
• Ingen ukontrolleret angina eller alvorlige ventrikulære arytmier
• Ingen klinisk signifikant perikardiesygdom
• Ingen historie med myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) skal være > 45 % ved enten ekkokardiografi eller radionuklidbaseret multiple gated acquisition (MUGA)
• Ingen klasse II eller højere New York Heart Association Kongestiv hjertesvigt

Negativ serum β-hCG graviditetstest inden for 72 timer efter dag 1 efter behandling med undersøgelsesmedicin til kvinder i den fødedygtige alder

Alle mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Effektiv prævention er defineret som enhver medicinsk anbefalet metode (eller kombination af metoder) i henhold til standarden for pleje, herunder afholdenhed. Kvinder i ikke-fertil alder er dem, der er postmenopausale i mere end 1 år, eller som har haft en bilateral tubal ligering eller hysterektomi

Ekskluderingskriterier:

• > 3 tidligere behandlingslinjer til behandling af MM

Modtagelse af forudgående allogen stamcelle/knoglemarvstransplantation

Primær refraktær MM som defineret af ASH/FDA Workshop on Clinical Endpoints in Myeloma [24]

Perifer neuropati (PN) ≥ grad 1 med smerte eller ≥ grad 2 PN inden for 14 dage før tilmelding

Kendt historie med HIV, HBV eller HCV infektion

Serumkalium ≤3,0 mmol/L eller serummagnesium ≤1,6mg/dL, der ikke kan korrigeres med tilskud

Kendt overfølsomhed over for bortezomib eller nogen af ​​dets komponenter (bor, mannitol), vorinostat, doxorubicin eller nogen af ​​komponenterne i PLD; Patienter med en historie med reaktioner på andre liposomale lægemiddelformuleringer vil blive evalueret individuelt, og hvis deres reaktioner blev anset for at have været på grund af liposomet selv, i modsætning til det indkapslede middel, vil de blive udelukket efter investigatorernes skøn.

Før eller samtidig brug af en histon-deacetylase-hæmmer (undtagelse: tidligere valproinsyre til epilepsi er tilladt, forudsat at patienten gennemgår en 30-dages udvaskning før D1 i undersøgelsesbehandlingen)

Ingen større operation inden for 3 uger før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen

Aktiv, alvorlig infektion, medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der ville udgøre en uhensigtsmæssig risiko for patienten eller sandsynligvis ville kompromittere opnåelsen af ​​det primære studiemål

Andre tidligere eller samtidige maligniteter med undtagelse af:

• Ikke-melanom hudkræft
• In-situ malignitet
• Lavrisiko prostatacancer efter kurativ terapi
• Anden kræftsygdom, hvor patienten har været sygdomsfri i ≥ 3 år

Gravide eller ammende kvinder