Estudo de Vorinostat com Doxil e Bortezomib para pacientes com mieloma múltiplo recidivante/refratário

Critério de inclusão:

Mieloma múltiplo recidivado ou recidivante e refratário:

• O MM recidivante é definido como doença clinicamente ativa, em pacientes que receberam uma ou mais terapias anteriores, que não é refratária ao tratamento mais recente. (Refratário ao tratamento anterior significa doença progressiva (DP) na última terapia anterior; melhor resposta de doença estável (SD) à última terapia anterior ou DP dentro de 60 dias após a conclusão da terapia).

• O MM recidivante e refratário é definido como doença recidivante, que se torna não responsiva durante a terapia de resgate ou progride dentro de 60 dias após a última terapia.

  1 a 3 linhas anteriores de terapia para mieloma múltiplo (uma única linha de tratamento pode consistir em 1 ou mais agentes e regimes. Uma única linha de terapia pode ser mais facilmente delineada por uma resposta ao tratamento seguida por uma mudança no tratamento devido à progressão da doença.

• A terapia prévia à base de bortezomibe e antraciclina é permitida; a dose cumulativa prévia de doxorrubicina deve ser <360 mg/m2 (ou seu equivalente)
• O transplante autólogo prévio de células-tronco é permitido, desde que o paciente esteja 3 meses antes do transplante e tenha se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao transplante (para a linha de base ou grau 1 em gravidade)

Todas as toxicidades não hematológicas relacionadas ao tratamento anterior foram resolvidas para ≤ Grau 1 (ou basal), não incluindo alopecia

Radioterapia anterior concluída ≥2 semanas antes do dia 1 do tratamento Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status de desempenho de 0-2

Idade ≥18 anos

Esperança de vida de pelo menos 6 meses

Função adequada da medula óssea (sem suporte de plaquetas ou transfusão de hemácias dentro de uma semana após a triagem), conforme demonstrado por:

• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (uso de agente estimulante de eritropoetina é OK)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000 células/mm3 (sem suporte de fator de crescimento de granulócitos)
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥75.000/mm3 em pacientes com ≥30% de envolvimento medular de MM que apresentam trombocitopenia principalmente devido à infiltração medular da doença em oposição à diminuição das reservas medulares da terapia anterior)

Função hepática e renal adequada, conforme demonstrado por:

• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN
• Depuração de creatinina (CrCL) ≥ 30mL/min medido por Cockcroft-Gault ou teste de urina de 24 horas

Teste sorológico negativo documentado para hepatite B (HBV) e hepatite C (HCV) conforme medido pelo seguinte (NOTA: este teste não é necessário se o paciente teve teste negativo no último ano e nenhum fator de risco subsequente para aquisição desses vírus ):

• Antígeno de superfície do HBV, anticorpo de superfície e anticorpo central (OBSERVAÇÃO: pacientes soropositivos por causa da vacina contra hepatite B são elegíveis)
• anticorpo do VHC.
• Para pacientes com evidência sorológica de hepatite viral, será realizada PCR quantitativa.

Teste de sangue HIV negativo documentado (NOTA: este teste não é necessário se o paciente teve teste negativo no último ano e nenhum fator de risco subsequente para aquisição deste vírus)

Função cardíaca adequada, definida como:

• Nenhuma evidência de EKG de isquemia aguda
• Nenhuma evidência de eletrocardiograma de anormalidades ativas do sistema de condução clinicamente significativas
• Nenhuma evidência de EKG de > Grau 2 (>480 ms) de prolongamento QTc
• Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem que não coloque o paciente em risco deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente significativa
• Sem angina descontrolada ou arritmias ventriculares graves
• Sem doença pericárdica clinicamente significativa
• Sem história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
• A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) deve ser > 45% por ecocardiografia ou aquisição múltipla baseada em radionuclídeos (MUGA)
• Nenhuma Insuficiência Cardíaca Congestiva Classe II ou superior da New York Heart Association

Teste de gravidez β-hCG sérico negativo dentro de 72 horas do dia 1 do tratamento com os medicamentos do estudo em mulheres com potencial para engravidar

Todos os homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. A contracepção eficaz é definida como qualquer método recomendado por médicos (ou combinação de métodos) de acordo com o padrão de tratamento, incluindo a abstinência. Mulheres sem potencial para engravidar são aquelas que estão na pós-menopausa há mais de 1 ano ou que tiveram uma laqueadura bilateral ou histerectomia

Critério de exclusão:

• > 3 linhas anteriores de terapia para tratamento de MM

Recibo de transplante alogênico prévio de células-tronco/medula óssea

MM refratário primário, conforme definido pelo ASH/FDA Workshop on Clinical Endpoints in Multiple Myeloma[24]

Neuropatia periférica (NP) ≥ grau 1 com dor ou ≥ grau 2 PN dentro de 14 dias antes da inscrição

História conhecida de infecção por HIV, HBV ou HCV

Potássio sérico ≤3,0 mmol/L ou magnésio sérico ≤1,6mg/dL que não pode ser corrigido com suplementação

Hipersensibilidade conhecida ao bortezomibe ou a qualquer um de seus componentes (boro, manitol), vorinostat, doxorrubicina ou qualquer um dos componentes de PLD; Os pacientes com histórico de reações a outras formulações de drogas lipossomais serão avaliados individualmente e, se suas reações forem consideradas devidas ao próprio lipossoma, em oposição ao agente encapsulado, serão excluídos a critério dos investigadores.

Uso prévio ou concomitante de um inibidor de histona desacetilase (exceção: ácido valpróico prévio para epilepsia é permitido desde que o paciente seja submetido a uma lavagem de 30 dias antes do D1 do tratamento do estudo)

Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes do dia 1 do tratamento do estudo

Infecção ativa e grave, condição médica ou psiquiátrica que representaria um risco inapropriado para o paciente ou provavelmente comprometeria o alcance do objetivo primário do estudo

Outras malignidades prévias ou concomitantes, exceto:

• Câncer de pele não melanoma
• Malignidade in situ
• Câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa
• Outro câncer para o qual o paciente está livre de doença por ≥ 3 anos

Mulheres grávidas ou lactantes