Исследование вориностата с доксилом и бортезомибом у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой

Критерии включения:

Рецидивирующая или рецидивирующая и рефрактерная множественная миелома:

• Рецидив ММ определяется как клинически активное заболевание у пациентов, получивших один или несколько предшествующих методов лечения, которое не рефрактерно к самому последнему лечению. (Рефрактерность к предшествующему лечению означает либо прогрессирующее заболевание (ПЗ) на фоне последней предшествующей терапии, либо наилучший ответ стабильного заболевания (СР) на последнюю предшествовавшую терапию, либо ПЗ в течение 60 дней после завершения терапии).

• Рецидивирующая и рефрактерная ММ определяется как рецидив болезни, которая либо становится неэффективной во время терапии спасения, либо прогрессирует в течение 60 дней после последней терапии.

  От 1 до 3 предшествующих линий терапии множественной миеломы (одна линия лечения может состоять из 1 или более препаратов и схем. Единая линия терапии может быть наиболее легко определена ответом на лечение с последующим изменением лечения в связи с прогрессированием заболевания.

• Допускается предварительная терапия бортезомибом и антрациклинами; предшествующая кумулятивная доза доксорубицина должна быть <360 мг/м2 (или ее эквивалент)
• Предварительная трансплантация аутологичных стволовых клеток разрешена при условии, что пациент находится в течение 3 месяцев после трансплантации и выздоровел от любой токсичности, связанной с трансплантацией (до исходного уровня или степени тяжести 1).

Все негематологические проявления токсичности, связанные с предшествующим лечением, разрешились до ≤1 степени (или исходного уровня), не включая алопецию.

Предшествующая лучевая терапия завершена за ≥2 недель до 1-го дня лечения. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2.

Возраст ≥18 лет

Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев

Адекватная функция костного мозга (без переливания тромбоцитов или эритроцитов в течение одной недели после скрининга), о чем свидетельствует:

• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (можно использовать стимуляторы эритропоэтина)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000 клеток/мм3 (без поддержки фактора роста гранулоцитов)
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (≥75 000/мм3 у пациентов с поражением костного мозга ≥30% ММ, у которых подозревается тромбоцитопения, в первую очередь из-за инфильтрации костного мозга болезнью, а не из-за снижения резервов костного мозга из-за предшествующей терапии)

Адекватная функция печени и почек, о чем свидетельствуют:

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Общий сывороточный билирубин ≤1,5 ​​x ВГН
• Клиренс креатинина (ККК) ≥ 30 мл/мин, измеренный с помощью анализа Кокрофта-Голта или 24-часового анализа мочи.

Задокументированный отрицательный серологический тест на гепатит B (HBV) и гепатит C (HCV), измеренный следующим образом (ПРИМЕЧАНИЕ: это тестирование не является необходимым, если у пациента был отрицательный результат тестирования в течение последнего года и отсутствуют последующие факторы риска заражения этими вирусами). ):

• Поверхностный антиген HBV, поверхностное антитело и сердцевинное антитело (ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты, которые являются серопозитивными из-за вакцины против гепатита B, имеют право)
• антитело к ВГС.
• Для пациентов с серологическими признаками вирусного гепатита будет проведена количественная ПЦР.

Задокументированный отрицательный анализ крови на ВИЧ (ПРИМЕЧАНИЕ: это тестирование не требуется, если у пациента был отрицательный результат тестирования в течение последнего года и отсутствуют последующие факторы риска заражения этим вирусом)

Адекватная сердечная функция, определяемая как:

• Нет признаков острой ишемии на ЭКГ.
• Отсутствие ЭКГ-признаков активных клинически значимых нарушений проводящей системы.
• Нет признаков удлинения интервала QTc на ЭКГ > 2 степени (> 480 мс)
• Перед включением в исследование любые отклонения ЭКГ при скрининге, которые не представляют опасности для пациента, должны быть задокументированы исследователем как незначимые с медицинской точки зрения.
• Отсутствие неконтролируемой стенокардии или тяжелых желудочковых аритмий
• Отсутствие клинически значимого заболевания перикарда
• Отсутствие в анамнезе инфаркта миокарда в течение последних 6 мес.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) должна быть > 45 % по данным эхокардиографии или радионуклидной регистрации с множественными стробами (MUGA).
• Нет класса II или выше Нью-Йоркской кардиологической ассоциации Застойная сердечная недостаточность

Отрицательный тест на беременность на β-ХГЧ в сыворотке в течение 72 часов после 1-го дня лечения исследуемыми препаратами у женщин детородного возраста

Все мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Эффективная контрацепция определяется как любой рекомендуемый с медицинской точки зрения метод (или комбинация методов) в соответствии со стандартом медицинской помощи, включая воздержание. Женщины, не способные к деторождению, - это те, у кого постменопауза превышает 1 год или у которых была двусторонняя перевязка маточных труб или гистерэктомия.

Критерий исключения:

• > 3 предшествующие линии терапии для лечения ММ

Получение предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток / костного мозга

Первичная рефрактерная ММ согласно определению семинара ASH/FDA по клиническим конечным точкам при множественной миеломе [24]

Периферическая невропатия (PN) ≥ 1 степени с болью или ≥ 2 степени PN в течение 14 дней до включения в исследование

Известный анамнез инфекции ВИЧ, ВГВ или ВГС

Калий в сыворотке ≤3,0 ммоль/л или магний в сыворотке ≤1,6 мг/дл, которые не могут быть скорректированы добавками

Известная гиперчувствительность к бортезомибу или любому из его компонентов (бор, маннитол), вориностату, доксорубицину или любому из компонентов ПЛД; Пациенты с историей реакций на другие липосомальные лекарственные формы будут оцениваться индивидуально, и если их реакции будут вызваны самой липосомой, а не инкапсулированным агентом, они будут исключены по усмотрению исследователей.

Предварительное или одновременное применение ингибитора гистондеацетилазы (исключение: прием вальпроевой кислоты для лечения эпилепсии разрешен при условии, что пациент проходит 30-дневную промывку до D1 исследуемого лечения)

Никаких серьезных хирургических вмешательств в течение 3 недель до 1-го дня исследуемого лечения.

Активная, серьезная инфекция, медицинское или психическое состояние, которое может представлять несоответствующий риск для пациента или, вероятно, поставить под угрозу достижение основной цели исследования.

Другие предшествующие или сопутствующие злокачественные новообразования, за исключением:

• Немеланомный рак кожи
• Злокачественное новообразование на месте
• Рак предстательной железы низкого риска после радикальной терапии
• Другие виды рака, от которых у пациента не было заболеваний в течение ≥ 3 лет.

Беременные или кормящие женщины