Studio di Vorinostat con Doxil e Bortezomib per pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

Mieloma multiplo recidivato o recidivato e refrattario:

• Il MM recidivato è definito come malattia clinicamente attiva, in pazienti che hanno ricevuto una o più terapie precedenti, cioè non refrattaria al trattamento più recente. (Refrattaria al trattamento precedente significa malattia progressiva (PD) durante l'ultima terapia precedente; migliore risposta di malattia stabile (SD) all'ultima terapia precedente o PD entro 60 giorni dal completamento della terapia).

• Il MM recidivato e refrattario è definito come malattia recidivante, che diventa non responsiva durante la terapia di salvataggio o progredisce entro 60 giorni dall'ultima terapia.

  Da 1 a 3 precedenti linee di terapia per il mieloma multiplo (una singola linea di trattamento può consistere in 1 o più agenti e regimi. Una singola linea di terapia può essere delineata più facilmente da una risposta al trattamento seguita da un cambiamento nel trattamento dovuto alla progressione della malattia.

• È consentita una precedente terapia a base di bortezomib e antracicline; la precedente dose cumulativa di doxorubicina deve essere <360 mg/m2 (o equivalente)
• È consentito un precedente trapianto autologo di cellule staminali a condizione che il paziente sia a 3 mesi dal trapianto e si sia ripreso da qualsiasi tossicità correlata al trapianto (al basale o al grado 1 di gravità)

Tutte le tossicità non ematologiche correlate al trattamento precedente si sono risolte a ≤ Grado 1 (o al basale), esclusa l'alopecia

Precedente radioterapia completata ≥2 settimane prima del giorno 1 di trattamento Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2

Età ≥18 anni

Aspettativa di vita di almeno 6 mesi

Adeguata funzionalità del midollo osseo (senza supporto trasfusionale di piastrine o globuli rossi entro una settimana dallo screening) come dimostrato da:

• Emoglobina ≥ 8 g/dL (l'uso di agenti stimolanti l'eritropoietina è OK)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 cellule/mm3 (senza supporto del fattore di crescita dei granulociti)
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (≥75.000/mm3 in pazienti con coinvolgimento midollare ≥30% di MM che si ritiene abbiano trombocitopenia principalmente a causa dell'infiltrazione midollare della malattia rispetto alle riserve midollari ridotte dalla terapia precedente)

Adeguata funzionalità epatica e renale dimostrata da:

• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x ULN
• Clearance della creatinina (CrCL) ≥ 30 ml/min misurata tramite Cockcroft-Gault o test delle urine delle 24 ore

Test sierologici negativi documentati per l'epatite B (HBV) e l'epatite C (HCV) come misurato da quanto segue (NOTA: questo test non è necessario se il paziente ha avuto test negativi nell'ultimo anno e nessun successivo fattore di rischio per l'acquisizione di questi virus ):

• Antigene di superficie HBV, anticorpo di superficie e anticorpo core (NOTA: i pazienti sieropositivi a causa del vaccino contro l'epatite B sono idonei)
• Anticorpi anti-HCV.
• Per i pazienti con evidenza sierologica di epatite virale, verrà eseguita la PCR quantitativa.

Test del sangue HIV negativo documentato (NOTA: questo test non è necessario se il paziente ha avuto test negativi nell'ultimo anno e nessun fattore di rischio successivo per l'acquisizione di questo virus)

Adeguata funzione cardiaca, definita come:

• Nessuna evidenza ECG di ischemia acuta
• Nessuna evidenza ECG di anomalie del sistema di conduzione clinicamente significative
• Nessuna evidenza ECG di > grado 2 (>480 ms) di prolungamento dell'intervallo QTc
• Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening che non sia ritenuta mettere a rischio il paziente deve essere documentata dallo sperimentatore come non significativa dal punto di vista medico
• Nessuna angina incontrollata o gravi aritmie ventricolari
• Nessuna malattia del pericardio clinicamente significativa
• Nessuna storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
• La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve essere > 45% mediante ecocardiografia o acquisizione multipla basata su radionuclidi (MUGA)
• Nessuna insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association

Test di gravidanza β-hCG sierico negativo entro 72 ore dal giorno 1 del trattamento con i farmaci in studio nelle donne in età fertile

Tutti i maschi e le femmine in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. La contraccezione efficace è definita come qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) secondo lo standard di cura, inclusa l'astinenza. Le donne in età non fertile sono quelle in postmenopausa da più di 1 anno o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia

Criteri di esclusione:

• > 3 precedenti linee di terapia per il trattamento del MM

Ricevuta di precedente trapianto allogenico di cellule staminali/midollo osseo

MM refrattario primario come definito dal workshop ASH/FDA sugli endpoint clinici nel mieloma multiplo[24]

Neuropatia periferica (PN) ≥ grado 1 con dolore o PN ≥grado 2 entro 14 giorni prima dell'arruolamento

Storia nota di infezione da HIV, HBV o HCV

Potassio sierico ≤3,0 mmol/L o magnesio sierico ≤1,6 mg/dL che non possono essere corretti con l'integrazione

Ipersensibilità nota a bortezomib o a uno qualsiasi dei suoi componenti (boro, mannitolo), vorinostat, doxorubicina o uno qualsiasi dei componenti del PLD; I pazienti con una storia di reazioni ad altre formulazioni di farmaci liposomiali saranno valutati individualmente e se si ritenesse che le loro reazioni fossero dovute al liposoma stesso, al contrario dell'agente incapsulato, saranno esclusi a discrezione degli investigatori.

Uso precedente o concomitante di un inibitore dell'istone deacetilasi (eccezione: l'acido valproico precedente per l'epilessia è consentito a condizione che il paziente sia sottoposto a un lavaggio di 30 giorni prima del D1 del trattamento in studio)

Nessun intervento chirurgico importante entro 3 settimane prima del giorno 1 del trattamento in studio

Infezione attiva, grave, condizione medica o psichiatrica che rappresenterebbe un rischio inappropriato per il paziente o che potrebbe compromettere il raggiungimento dell'obiettivo primario dello studio

Altri tumori maligni precedenti o concomitanti ad eccezione di:

• Cancro della pelle non melanoma
• Malignità in situ
• Cancro alla prostata a basso rischio dopo terapia curativa
• Altri tumori per i quali il paziente è libero da malattia da ≥ 3 anni

Donne in gravidanza o in allattamento