Studie Vorinostatu s Doxilem a Bortezomibem u pacientů s relapsem/refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

Recidivující nebo relabující a refrakterní mnohočetný myelom:

• Relaps MM je definován jako klinicky aktivní onemocnění u pacientů, kteří podstoupili jednu nebo více předchozích terapií, které není odolné vůči poslední léčbě. (Refrakterní na předchozí léčbu znamená buď progresivní onemocnění (PD) při poslední předchozí léčbě; nejlepší odpověď stabilního onemocnění (SD) na poslední předchozí léčbu, nebo PD do 60 dnů od dokončení léčby).

• Recidivující a refrakterní MM je definována jako recidivující onemocnění, které buď během záchranné terapie přestane reagovat, nebo progreduje do 60 dnů od poslední terapie.

  1 až 3 předchozí linie léčby mnohočetného myelomu (jedna linie léčby může sestávat z 1 nebo více látek a režimů. Jediná linie terapie může být nejsnáze vymezena reakcí na léčbu následovanou změnou léčby v důsledku progrese onemocnění.

• Předchozí terapie na bázi bortezomibu a antracyklinů je povolena; předchozí kumulativní dávka doxorubicinu musí být <360 mg/m2 (nebo jeho ekvivalent)
• Předchozí transplantace autologních kmenových buněk je povolena za předpokladu, že pacientovi chybí 3 měsíce od transplantace a že se zotavil z jakékoli toxicity související s transplantací (na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 závažnosti).

Všechny nehematologické toxicity související s předchozí léčbou vymizely na ≤ 1. stupeň (nebo výchozí hodnotu), nezahrnující alopecii

Předchozí radiační terapie dokončená ≥ 2 týdny před 1. dnem léčby výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

Věk ≥18 let

Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců

Přiměřená funkce kostní dřeně (bez podpory transfuze krevních destiček nebo červených krvinek během jednoho týdne od screeningu), jak je prokázáno:

• Hemoglobin ≥ 8 g/dl (použití látky stimulující erytropoetin je v pořádku)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000 buněk/mm3 (bez podpory růstovým faktorem granulocytů)
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 u pacientů s ≥ 30% postižením dřeně MM, u nichž se má za to, že mají trombocytopenii primárně kvůli infiltraci dřeně onemocněním, na rozdíl od zmenšených zásob dřeně z předchozí léčby)

Přiměřená funkce jater a ledvin, jak je prokázáno:

• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN)
• Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Clearance kreatininu (CrCL) ≥ 30 ml/min, měřeno pomocí Cockcroft-Gault nebo 24hodinového testování moči

Zdokumentované negativní sérologické testování na hepatitidu B (HBV) a hepatitidu C (HCV) měřené následujícím způsobem (POZNÁMKA: toto testování není nutné, pokud pacient měl negativní testy v posledním roce a žádné následné rizikové faktory pro získání těchto virů ):

• Povrchový antigen HBV, povrchová protilátka a jádrová protilátka (POZNÁMKA: způsobilí jsou pacienti, kteří jsou séropozitivní kvůli vakcíně proti hepatitidě B)
• HCV protilátka.
• U pacientů se sérologickým průkazem virové hepatitidy bude provedena kvantitativní PCR.

Zdokumentovaný negativní krevní test na HIV (POZNÁMKA: toto testování není nutné, pokud měl pacient negativní testy v posledním roce a žádné následné rizikové faktory pro získání tohoto viru)

Přiměřená srdeční funkce, definovaná jako:

• Žádný EKG důkaz akutní ischemie
• Žádný důkaz EKG o aktivních klinicky významných abnormalitách převodního systému
• Žádný důkaz EKG prodloužení QTc > 2. stupně (>480 ms).
• Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu, která není považována za zdravotně významnou
• Žádná nekontrolovaná angina pectoris nebo závažné ventrikulární arytmie
• Žádné klinicky významné perikardiální onemocnění
• Bez anamnézy infarktu myokardu během posledních 6 měsíců
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) musí být > 45 % buď podle echokardiografie, nebo podle radionuklidové vícenásobné hradlové akvizice (MUGA)
• Žádné městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association

Negativní sérový β-hCG těhotenský test do 72 hodin od prvního dne léčby studovanými léky u žen ve fertilním věku

Všichni muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Účinná antikoncepce je definována jako jakákoli lékařsky doporučená metoda (nebo kombinace metod) podle standardní péče, včetně abstinence. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou ženy, které jsou po menopauze delší než 1 rok nebo které prodělaly bilaterální podvázání vejcovodů nebo hysterektomii.

Kritéria vyloučení:

• > 3 předchozí linie terapie pro léčbu MM

Příjem předchozí alogenní transplantace kmenových buněk/kostní dřeně

Primárně refrakterní MM podle definice ASH/FDA Workshop on Clinical Endpoints in Multiple Myeloma[24]

Periferní neuropatie (PN) ≥ 1. stupně s bolestí nebo PN ≥ 2. stupně během 14 dnů před zařazením

Známá anamnéza infekce HIV, HBV nebo HCV

Sérový draslík ≤ 3,0 mmol/l nebo sérový hořčík ≤ 1,6 mg/dl, které nelze upravit suplementací

Známá přecitlivělost na bortezomib nebo kteroukoli jeho složku (bor, mannitol), vorinostat, doxorubicin nebo kteroukoli složku PLD; Pacienti s anamnézou reakcí na jiné lipozomální lékové formulace budou hodnoceni individuálně, a pokud se zdá, že jejich reakce byly způsobeny samotným lipozomem, na rozdíl od zapouzdřeného činidla, budou podle uvážení výzkumníků vyloučeni.

Předchozí nebo současné užívání inhibitoru histondeacetylázy (výjimka: předchozí podávání kyseliny valproové pro epilepsii je povoleno za předpokladu, že pacient podstoupí 30denní výplach před D1 studijní léčby)

Žádné velké chirurgické zákroky během 3 týdnů před 1. dnem studijní léčby

Aktivní, závažná infekce, zdravotní nebo psychiatrický stav, který by pro pacienta představoval nepřiměřené riziko nebo by pravděpodobně ohrozil dosažení primárního cíle studie

Jiné předchozí nebo souběžné malignity s výjimkou:

• Nemelanomová rakovina kůže
• In-situ malignita
• Nízkorizikový karcinom prostaty po kurativní terapii
• Jiná rakovina, pro kterou je pacient bez onemocnění po dobu ≥ 3 let

Těhotné nebo kojící ženy