Badanie worinostatu z preparatem Doxil i bortezomibem u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

Nawracający lub nawracający i oporny na leczenie szpiczak mnogi:

• Nawracający MM definiuje się jako klinicznie aktywną chorobę u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną lub więcej terapii, która nie jest oporna na ostatnie leczenie. (Oporność na wcześniejsze leczenie oznacza progresję choroby (PD) podczas ostatniej wcześniejszej terapii; najlepszą stabilną odpowiedź choroby (SD) na ostatnią wcześniejszą terapię lub PD w ciągu 60 dni od zakończenia terapii).

• Nawracający i oporny na leczenie MM definiuje się jako nawracającą chorobę, która albo przestaje odpowiadać na leczenie podczas terapii ratunkowej, albo postępuje w ciągu 60 dni od ostatniej terapii.

  1 do 3 wcześniejszych linii leczenia szpiczaka mnogiego (pojedyncza linia leczenia może składać się z 1 lub więcej leków i schematów. Pojedynczą linię terapii można najłatwiej określić na podstawie odpowiedzi na leczenie, po której następuje zmiana leczenia w związku z postępem choroby.

• Dozwolona jest wcześniejsza terapia oparta na bortezomibie i antracyklinie; wcześniejsza skumulowana dawka doksorubicyny musi wynosić <360 mg/m2 (lub jej odpowiednik)
• Dozwolone jest wcześniejsze autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych, pod warunkiem że pacjentowi pozostały 3 miesiące od przeszczepu i ustąpiły wszelkie toksyczności związane z przeszczepem (do stanu początkowego lub stopnia ciężkości 1.)

Wszystkie wcześniejsze toksyczności niehematologiczne związane z wcześniejszym leczeniem ustąpiły do ​​stopnia ≤1 (lub wartości wyjściowej), z wyłączeniem łysienia

Wcześniejsza radioterapia zakończona ≥2 tygodnie przed 1. dniem leczenia Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

Wiek ≥18 lat

Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy

Odpowiednia czynność szpiku kostnego (bez wsparcia transfuzji płytek krwi lub krwinek czerwonych w ciągu jednego tygodnia od badania przesiewowego), o czym świadczą:

• Hemoglobina ≥ 8 g/dl (dopuszczalne jest stosowanie stymulatora erytropoetyny)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000 komórek/mm3 (bez wsparcia czynnika wzrostu granulocytów)
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (≥75 000/mm3 u pacjentów z ≥30% zajęciem szpiku szpikowego, u których uważa się, że ma małopłytkowość głównie z powodu naciekania szpiku przez chorobę, w przeciwieństwie do zmniejszonych rezerw szpiku w wyniku wcześniejszej terapii)

Odpowiednia czynność wątroby i nerek, o czym świadczą:

• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​x GGN
• Klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 30 ml/min mierzony za pomocą testu Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinnego badania moczu

Udokumentowane ujemne wyniki testów serologicznych w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) i zapalenia wątroby typu C (HCV) mierzone w następujący sposób (UWAGA: to badanie nie jest konieczne, jeśli pacjent miał negatywny wynik testu w ciągu ostatniego roku i nie stwierdzono późniejszych czynników ryzyka nabycia tych wirusów) ):

• Antygen powierzchniowy HBV, przeciwciało powierzchniowe i przeciwciało rdzeniowe (UWAGA: pacjenci seropozytywni z powodu szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B kwalifikują się)
• przeciwciało HCV.
• W przypadku pacjentów z serologicznymi dowodami wirusowego zapalenia wątroby zostanie przeprowadzona ilościowa reakcja PCR.

Udokumentowany ujemny wynik testu krwi na obecność wirusa HIV (UWAGA: to badanie nie jest konieczne, jeśli pacjent miał negatywny wynik testu w ciągu ostatniego roku i nie wystąpiły żadne późniejsze czynniki ryzyka nabycia tego wirusa)

Odpowiednia czynność serca, zdefiniowana jako:

• Brak dowodów EKG na ostre niedokrwienie
• Brak dowodów EKG na aktywne klinicznie istotne nieprawidłowości w układzie przewodzenia
• Brak dowodów EKG na wydłużenie odstępu QTc stopnia > 2. (>480 ms).
• Przed włączeniem do badania badacz musi udokumentować wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego, które nie uznano za zagrażające pacjentowi, jako nieistotne z medycznego punktu widzenia
• Brak niekontrolowanej dusznicy bolesnej lub ciężkich komorowych zaburzeń rytmu
• Brak klinicznie istotnej choroby osierdzia
• Brak historii zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) musi wynosić > 45% w badaniu echokardiograficznym lub akwizycji wielu bramek opartej na radionuklidach (MUGA)
• Brak zastoinowej niewydolności serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association

Ujemny wynik testu ciążowego β-hCG w surowicy w ciągu 72 godzin od pierwszego dnia leczenia badanymi lekami u kobiet w wieku rozrodczym

Wszyscy mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Skuteczną antykoncepcję definiuje się jako każdą medycznie zalecaną metodę (lub kombinację metod) zgodnie ze standardami opieki, w tym abstynencję. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę to te, które są po menopauzie dłużej niż 1 rok lub które przeszły obustronne podwiązanie jajowodów lub histerektomię

Kryteria wyłączenia:

• > 3 wcześniejsze linie leczenia szpiczaka mnogiego

Otrzymanie wcześniejszego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych/szpiku kostnego

Pierwotnie oporny MM zgodnie z definicją warsztatu ASH/FDA na temat klinicznych punktów końcowych w szpiczaku mnogim[24]

Neuropatia obwodowa (PN) ≥ 1. stopnia z bólem lub PN 2. stopnia w ciągu 14 dni przed włączeniem

Znana historia zakażenia HIV, HBV lub HCV

Stężenie potasu w surowicy ≤3,0 mmol/l lub stężenie magnezu w surowicy ≤1,6 mg/dl, którego nie można skorygować suplementacją

Znana nadwrażliwość na bortezomib lub którykolwiek z jego składników (bor, mannitol), worinostat, doksorubicynę lub którykolwiek składnik PLD; Pacjenci z historią reakcji na inne preparaty leków liposomalnych będą oceniani indywidualnie, a jeśli uznano, że ich reakcje były spowodowane samym liposomem, a nie środkiem kapsułkowanym, zostaną wykluczeni według uznania badaczy.

Wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie inhibitora deacetylazy histonowej (wyjątek: wcześniejsze podanie kwasu walproinowego w leczeniu padaczki jest dozwolone pod warunkiem, że pacjent zostanie poddany 30-dniowemu wypłukaniu przed 1. dniem leczenia w ramach badania)

Brak poważnej operacji w ciągu 3 tygodni przed 1. dniem leczenia w ramach badania

Aktywna, poważna infekcja, stan medyczny lub psychiatryczny, który stanowiłby nieodpowiednie ryzyko dla pacjenta lub prawdopodobnie zagroziłby osiągnięciu głównego celu badania

Inne wcześniejsze lub współistniejące nowotwory złośliwe z wyjątkiem:

• Nieczerniakowy rak skóry
• Nowotwór złośliwy in situ
• Rak prostaty niskiego ryzyka po terapii leczniczej
• Inny nowotwór, w przypadku którego pacjent nie chorował przez ≥ 3 lata

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią