Estudio de Vorinostat con Doxil y Bortezomib para pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

Mieloma múltiple en recaída o en recaída y refractario:

• El MM recidivante se define como una enfermedad clínicamente activa, en pacientes que han recibido una o más terapias previas, que no es refractaria al tratamiento más reciente. (Refractario al tratamiento anterior significa enfermedad progresiva (PD) en la última terapia anterior; mejor respuesta de enfermedad estable (SD) a la última terapia anterior o PD dentro de los 60 días posteriores a la finalización de la terapia).

• El MM recidivante y refractario se define como enfermedad recidivante, que deja de responder durante la terapia de rescate o progresa dentro de los 60 días posteriores a la última terapia.

  1 a 3 líneas previas de terapia para el mieloma múltiple (una sola línea de tratamiento puede constar de 1 o más agentes y regímenes. Una sola línea de terapia puede definirse más fácilmente por una respuesta al tratamiento seguida de un cambio en el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad.

• Se permite el tratamiento previo con bortezomib y antraciclinas; la dosis acumulada previa de doxorrubicina debe ser <360 mg/m2 (o su equivalente)
• Se permite el trasplante autólogo previo de células madre siempre que el paciente haya pasado 3 meses desde el trasplante y se haya recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el trasplante (al inicio o grado 1 en gravedad)

Todas las toxicidades no hematológicas relacionadas con el tratamiento anterior se resolvieron a ≤ Grado 1 (o al inicio), sin incluir la alopecia

Radioterapia previa completada ≥2 semanas antes del día 1 de tratamiento Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2

Edad ≥18 años

Esperanza de vida de al menos 6 meses.

Función adecuada de la médula ósea (sin soporte de transfusión de plaquetas o glóbulos rojos dentro de la semana posterior a la selección) demostrada por:

• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (el uso de un agente estimulante de la eritropoyetina está bien)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 células/mm3 (sin soporte de factor de crecimiento de granulocitos)
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 en pacientes con ≥ 30 % de compromiso medular de MM que se considera que tienen trombocitopenia principalmente debido a la infiltración medular de la enfermedad en oposición a la disminución de las reservas medulares de la terapia anterior)

Función hepática y renal adecuada demostrada por:

• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN
• Depuración de creatinina (CrCL) ≥ 30 ml/min medido mediante Cockcroft-Gault o prueba de orina de 24 horas

Pruebas serológicas negativas documentadas para hepatitis B (VHB) y hepatitis C (VHC) según lo medido por lo siguiente (NOTA: esta prueba no es necesaria si el paciente ha tenido pruebas negativas en el último año y no hay factores de riesgo posteriores para la adquisición de estos virus) ):

• Antígeno de superficie del VHB, anticuerpo de superficie y anticuerpo central (NOTA: los pacientes que son seropositivos debido a la vacuna contra la hepatitis B son elegibles)
• anticuerpo contra el VHC.
• Para pacientes con evidencia serológica de hepatitis viral, se realizará PCR cuantitativa.

Prueba de sangre de VIH negativa documentada (NOTA: esta prueba no es necesaria si el paciente ha tenido pruebas negativas en el último año y no hay factores de riesgo posteriores para la adquisición de este virus)

Función cardíaca adecuada, definida como:

• Sin evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda
• Sin evidencia electrocardiográfica de anomalías activas del sistema de conducción clínicamente significativas
• Sin evidencia electrocardiográfica de > grado 2 (> 480 ms) de prolongación QTc
• Antes del ingreso al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección que no considere que ponga en riesgo al paciente como médicamente no significativa.
• Sin angina no controlada ni arritmias ventriculares graves
• Sin enfermedad pericárdica clínicamente significativa
• Sin antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses
• La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) debe ser > 45 % mediante ecocardiografía o adquisición sincronizada múltiple basada en radionúclidos (MUGA)
• Sin clase II o superior Insuficiencia cardíaca congestiva de la New York Heart Association

Prueba de embarazo de β-hCG en suero negativa dentro de las 72 horas del día 1 del tratamiento con los medicamentos del estudio en mujeres en edad fértil

Todos los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. La anticoncepción eficaz se define como cualquier método médicamente recomendado (o combinación de métodos) según el estándar de atención, incluida la abstinencia. Las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 1 año o que se han sometido a una ligadura de trompas bilateral o histerectomía.

Criterio de exclusión:

• > 3 líneas previas de terapia para el tratamiento de MM

Recepción de un alotrasplante previo de células madre/médula ósea

MM refractario primario según la definición del Taller ASH/FDA sobre criterios de valoración clínicos en mieloma múltiple[24]

Neuropatía periférica (NP) ≥ grado 1 con dolor o ≥ grado 2 PN en los 14 días anteriores a la inscripción

Antecedentes conocidos de infección por VIH, VHB o VHC

Potasio sérico ≤3,0 mmol/L o magnesio sérico ≤1,6 mg/dL que no se puede corregir con suplementos

Hipersensibilidad conocida a bortezomib o cualquiera de sus componentes (boro, manitol), vorinostat, doxorrubicina o cualquiera de los componentes de PLD; Los pacientes con antecedentes de reacciones a otras formulaciones de fármacos liposomales serán evaluados individualmente, y si se considera que sus reacciones se debieron al liposoma mismo, a diferencia del agente encapsulado, serán excluidos a discreción de los investigadores.

Uso previo o concomitante de un inhibidor de la histona desacetilasa (excepción: se permite el uso previo de ácido valproico para la epilepsia siempre que el paciente se someta a un lavado de 30 días antes del D1 del tratamiento del estudio)

Sin cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores al día 1 del tratamiento del estudio

Infección grave activa, condición médica o psiquiátrica que representaría un riesgo inapropiado para el paciente o probablemente comprometería el logro del objetivo principal del estudio

Otras neoplasias malignas previas o concomitantes a excepción de:

• Cáncer de piel no melanoma
• Neoplasia maligna in situ
• Cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa
• Otro cáncer para el cual el paciente ha estado libre de enfermedad por ≥ 3 años

Mujeres embarazadas o lactantes