Klinische studie ter evaluatie van de effecten van macitentan op de inspanningscapaciteit bij proefpersonen met het Eisenmenger-syndroom (MAESTRO)

Inclusiecriteria:

• Onderwerpen:

  • niet deelnemen aan het hemodynamische deelonderzoek: mannen of vrouwen ≥ 12 jaar.
  • deelname aan het hemodynamische deelonderzoek: mannen of vrouwen ≥ 18 jaar.

• Proefpersonen (inclusief degenen met het syndroom van Down [DS]) met bevestigd Eisenmenger-syndroom [ES] (richtlijnen van de European Society of Cardiology [ESC] en de European Respiratory Society [ERS]):

  1. Gevestigd door echocardiografie als:

     • Groot congenitaal shuntdefect op atriaal, ventriculair of arterieel niveau*
     • en rechts naar links shunt of bidirectionele shunt met overwegend rechts naar links richting.
  2. Perifere zuurstofverzadiging in rust (SpO2) ≤ 90% en > 70% (pulsoximetrie, kamerlucht).

De ondergrens is 65% als een proefpersoon op een hoogte van meer dan 2500 m boven zeeniveau woont.

*Proefpersonen met een van de volgende open defecten komen in aanmerking voor het onderzoek, hetzij als een geïsoleerd defect of in combinatie:

• atriaal septumdefect (ASS)
• ventrikelseptumdefect (VSD)
• gedeeltelijk of volledig atrioventriculair septumdefect (AVSD)
• open ductus arteriosus (PDA)
• aortopulmonaal venster (AP-venster)
• totale of gedeeltelijke abnormale pulmonale veneuze terugkeer (TAPVR, PAPVR) De defecten kunnen niet geopereerd zijn of eerder chirurgisch verzacht zijn (op voorwaarde dat er een significant restdefect overblijft).

De stuurgroep zal de echocardiografische gegevens van alle proefpersonen (hoofdstudie en substudie) beoordelen om te bevestigen dat ze in aanmerking komen voorafgaand aan randomisatie.

• Proefpersonen met de volgende bevindingen bij hartkatheterisatie:

  • Gemiddelde pulmonale arteriële druk in rust (mPAP) > 25 mmHg
  • Pulmonale capillaire wigdruk (PCWP) of gemiddelde druk in het linker atrium (LAP) of linker ventriculaire einddiastolische druk (LVED) ≤ 15 mmHg
  • Pulmonale vasculaire weerstand (PVR) ≥ 800 dyn∙s/cm5 of ≥ 10 Wood-eenheden
• Proefpersonen met WHO-functionele klasse ≥ II.
• Proefpersonen die betrouwbaar de 6-minuten looptest (6MWT) kunnen uitvoeren met een minimale afstand van 50 m en een maximale afstand van 450 m.

Uitsluitingscriteria:

- Hoofdonderzoek en hemodynamisch subonderzoek: een van de volgende aandoeningen die eerder bekend of geïdentificeerd waren via hartkatheterisatie of echocardiografie:

• Pulmonale arteriële of veneuze stenose > 25% grootte van inheemse longslagader (PA) of longader
• Ernstige tricuspidalis regurgitatie in de setting van links naar rechts shunt op ventriculair of atriaal niveau
• Groter dan milde tricuspidalisstenose
• Intracavitaire RV-uitstroomobstructie
• Meer dan milde mitralisstenose
• Intracavitaire LV uitstroomobstructie
• Subvalvulaire of supravalvulaire aortastenose
• Aorta coarctatie
• Meer dan matige mitralisinsufficiëntie
• Erkende extracardiale systemische veneuze collateralen van de pulmonale veneuze circulatie
• Erkende hepatische wigdruk-inferieure vena cava drukgradiënt >12 mm Hg
• PCWP "v" golven >20 mmHg
• Tetralogie van Fallot
• Truncus arteriosus
• Onderbroken aortaboog
• Transpositie van grote slagaders
• Enkele ventrikeldefecten: afwezige AV-verbinding (mitrale of tricuspidalisatresie), dubbele inlaat AV-verbindingen linker of rechter ventrikel, functioneel univentriculair hart (ongebalanceerde AVSD, hypoplastische RV, dubbele uitlaat RV), hypoplastisch linkerhartsyndroom
• Ebsteins anomalie
• Ernstige aortaklepinsufficiëntie
• Pulmonale atresie
• PAPVR of TAPVR, ALLEEN als er sprake is van longhypoplasie of als er geen documentatie bestaat die de afwezigheid van longhypoplasie bevestigt.

Voor proefpersonen die deelnemen aan het hemodynamische deelonderzoek worden ook de volgende criteria beschouwd als uitsluitingscriteria:

• SVC-stenose >25% grootte van eigen bloedvat
• PDA, AP-venster, TAPVR, PAPVR of ASS sinus venosus met afwijkende longaderen

• Syndroom van Down

  • Proefpersonen met verslechtering van hun klinische toestand binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening of tijdens de screeningperiode.
  • Bekende matige tot ernstige restrictieve (d.w.z. totale longcapaciteit [TLC] < 60% van de voorspelde waarde) of obstructieve longziekte (d.w.z. geforceerd expiratoir volume in één seconde [FEV1] < 80% van de voorspelde waarde, en met FEV1/ geforceerde vitale capaciteit [FVC] < 70%)
  • Behandeling met prostanoïden binnen 1 maand voorafgaand aan randomisatie
  • Proefpersonen die binnen 1 maand voorafgaand aan randomisatie met een PDE-5-remmer zijn gestart of degenen die een PDE-5-remmer gebruiken bij wie de dosis niet stabiel is geweest binnen 1 maand voorafgaand aan randomisatie
  • Behandeling met endothelinereceptorantagonisten (ERA's) binnen 1 maand voorafgaand aan randomisatie
  • Proefpersonen die diuretica begonnen binnen 1 week voorafgaand aan randomisatie of proefpersonen bij wie de diuretische behandeling gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan randomisatie niet stabiel was
  • Onderwerpen die worden overwogen voor een orgaantransplantatie