Klinische Studie zur Bewertung der Auswirkungen von Macitentan auf die körperliche Leistungsfähigkeit bei Patienten mit Eisenmenger-Syndrom (MAESTRO)

Einschlusskriterien:

• Themen:

  • nicht an der hämodynamischen Teilstudie teilnehmen: Männer oder Frauen im Alter von ≥ 12 Jahren.
  • Teilnehmer an der hämodynamischen Teilstudie: Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.

• Patienten (einschließlich derjenigen mit Down-Syndrom [DS]) mit bestätigtem Eisenmenger-Syndrom [ES] (Richtlinien der European Society of Cardiology [ESC] und der European Respiratory Society [ERS]):

  1. Durch Echokardiographie festgestellt als:

     • Großer angeborener Shunt-Defekt auf atrialer, ventrikulärer oder arterieller Ebene*
     • und Rechts-Links-Shunt oder bidirektionaler Shunt mit vorherrschender Rechts-Links-Richtung.
  2. Ruhende periphere Sauerstoffsättigung (SpO2) ≤ 90 % und > 70 % (Pulsoximetrie, Raumluft).

Die untere Grenze liegt bei 65 %, wenn ein Proband in einer Höhe von mehr als 2500 m über dem Meeresspiegel lebt.

* Probanden mit einem der folgenden offenen Defekte kommen für die Studie entweder als isolierter Defekt oder in Kombination in Frage:

• Vorhofseptumdefekt (ASD)
• Ventrikelseptumdefekt (VSD)
• partieller oder kompletter atrioventrikulärer Septumdefekt (AVSD)
• offener Ductus arteriosus (PDA)
• aortopulmonales Fenster (AP-Fenster)
• totaler oder partieller pulmonalvenöser Rückfluss (TAPVR, PAPVR) Die Defekte können entweder nicht operiert oder zuvor chirurgisch gelindert werden (vorausgesetzt, dass ein signifikanter Restdefekt verbleibt).

Der Lenkungsausschuss überprüft die Echokardiographiedaten aller Probanden (Hauptstudie und Unterstudie), um die Eignung vor der Randomisierung zu bestätigen.

• Probanden mit folgenden Befunden bei der Herzkatheteruntersuchung:

  • Mittlerer pulmonalarterieller Ruhedruck (mPAP) > 25 mmHg
  • Pulmonaler Kapillarkeildruck (PCWP) oder mittlerer linksatrialer Druck (LAP) oder linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVED) ≤ 15 mmHg
  • Lungengefäßwiderstand (PVR) ≥ 800 dyn∙s/cm5 oder ≥ 10 Wood-Einheiten
• Patienten mit WHO-Funktionsklasse ≥ II.
• Probanden, die den 6-Minuten-Gehtest (6MWT) mit einem Mindestabstand von 50 m und einem Höchstabstand von 450 m zuverlässig durchführen können.

Ausschlusskriterien:

- Hauptstudie und hämodynamische Nebenstudie: Einer der folgenden Zustände, der zuvor bekannt war oder durch Herzkatheterisierung oder Echokardiographie identifiziert wurde:

• Pulmonale arterielle oder venöse Stenose > 25 % Größe der nativen Pulmonalarterie (PA) oder Pulmonalvene
• Schwere Trikuspidalinsuffizienz im Rahmen eines Links-Rechts-Shunts auf ventrikulärer oder atrialer Ebene
• Größer als leichte Trikuspidalstenose
• Intrakavitäre RV-Ausflussobstruktion
• Größer als leichte Mitralstenose
• Intrakavitäre LV-Abflussobstruktion
• Subvalvuläre oder supravalvuläre Aortenstenose
• Aortenstenose
• Größer als mäßige Mitralinsuffizienz
• Anerkannte extrakardiale systemische venöse Kollateralen zum Lungenvenenkreislauf
• Erkannter Druckgradient zwischen Leberkeildruck und unterer Hohlvene > 12 mm Hg
• PCWP „v“-Wellen >20 mmHg
• Fallot-Tetralogie
• Truncus arteriosus
• Unterbrochener Aortenbogen
• Transposition der großen Arterien
• Einzelventrikeldefekte: fehlende AV-Verbindung (Mitral- oder Trikuspidalatresie), doppelte Einlass-AV-Verbindungen linker oder rechter Ventrikel, funktionelles univentrikuläres Herz (unbalanciertes AVSD, hypoplastischer RV, doppelter Auslass-RV), hypoplastisches Linksherzsyndrom
• Ebsteins Anomalie
• Schwere Aorteninsuffizienz
• Lungenatresie
• PAPVR oder TAPVR, NUR wenn eine Lungenhypoplasie vorliegt oder wenn keine Dokumentation vorliegt, die das Fehlen einer Lungenhypoplasie bestätigt.

Für Probanden, die an der hämodynamischen Teilstudie teilnehmen, gelten auch die folgenden Ausschlusskriterien:

• SVC-Stenose > 25 % Größe des nativen Gefäßes
• PDA, AP-Fenster, TAPVR, PAPVR oder ASD sinus venosus mit anomalen Lungenvenen

• Down-Syndrom

  • Probanden mit einer Verschlechterung ihres klinischen Zustands innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder während des Screening-Zeitraums.
  • Bekannte mittelschwere bis schwere restriktive (d. h. totale Lungenkapazität [TLC] < 60 % des vorhergesagten Werts) oder obstruktive Lungenerkrankung (d. h. erzwungenes Exspirationsvolumen in einer Sekunde [FEV1] < 80 % des vorhergesagten Werts und mit FEV1 / Forcierte Vitalkapazität [FVC] < 70%)
  • Behandlung mit Prostanoiden innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung
  • Patienten, die einen PDE-5-Hemmer innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung begonnen haben, oder diejenigen, die einen PDE-5-Inhibitor erhalten, bei denen die Dosis innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung nicht stabil war
  • Behandlung mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung
  • Probanden, die innerhalb von 1 Woche vor der Randomisierung mit Diuretika begonnen haben, oder Probanden, deren diuretische Behandlung mindestens 1 Woche vor der Randomisierung nicht stabil war
  • Probanden, die für eine Organtransplantation in Betracht gezogen werden