Studio clinico per valutare gli effetti del macitentan sulla capacità di esercizio in soggetti con sindrome di Eisenmenger (MAESTRO)

Criterio di inclusione:

• Soggetti:

  • non partecipanti al sottostudio emodinamico: maschi o femmine di età ≥ 12 anni.
  • partecipanti al sottostudio emodinamico: maschi o femmine di età ≥ 18 anni.

• Soggetti (inclusi quelli con sindrome di Down [DS]) con sindrome di Eisenmenger [ES] confermata (linee guida della Società europea di cardiologia [ESC] e della Società europea di respirazione [ERS]):

  1. Stabilito dall'ecocardiografia come:

     • Grande difetto congenito dello shunt a livello atriale, ventricolare o arterioso*
     • e shunt destro-sinistro o bidirezionale con direzione prevalente da destra a sinistra.
  2. Saturazione periferica di ossigeno a riposo (SpO2) ≤ 90% e > 70% (pulsossimetria, aria ambiente).

Il limite inferiore è del 65% se il soggetto vive ad un'altitudine superiore a 2500 m s.l.m.

*I soggetti con uno qualsiasi dei seguenti difetti aperti sono eleggibili per lo studio sia come difetto isolato che in combinazione:

• difetto interatriale (ASD)
• difetto del setto ventricolare (VSD)
• difetto del setto atrioventricolare parziale o completo (AVSD)
• dotto arterioso pervio (PDA)
• finestra aortopolmonare (finestra AP)
• ritorno venoso polmonare anomalo totale o parziale (TAPVR, PAPVR) I difetti possono essere non operati o precedentemente palliati chirurgicamente (a condizione che rimanga un difetto residuo significativo).

Il comitato direttivo esaminerà i dati dell'ecocardiografia di tutti i soggetti (studio principale e studio secondario) per confermare l'idoneità prima della randomizzazione.

• Soggetti con i seguenti risultati al cateterismo cardiaco:

  • Pressione arteriosa polmonare media a riposo (mPAP) > 25 mmHg
  • Pressione capillare polmonare di incuneamento (PCWP) o pressione atriale sinistra media (LAP) o pressione telediastolica ventricolare sinistra (LVED) ≤ 15 mmHg
  • Resistenza vascolare polmonare (PVR) ≥ 800 dyn∙s/cm5 o ≥ 10 unità di legno
• Soggetti con classe funzionale OMS ≥ II.
• Soggetti in grado di eseguire in modo affidabile il test del cammino di 6 minuti (6MWT) con una distanza minima di 50 m e una distanza massima di 450 m.

Criteri di esclusione:

- Studio principale e sottostudio emodinamico: una qualsiasi delle seguenti condizioni precedentemente note o identificate tramite cateterismo cardiaco o ecocardiografia:

• Stenosi arteriosa o venosa polmonare > 25% delle dimensioni dell'arteria polmonare nativa (PA) o della vena polmonare
• Grave rigurgito tricuspidale nel contesto di shunt sinistro-destro a livello ventricolare o atriale
• Stenosi tricuspidale maggiore di lieve
• Ostruzione del deflusso intracavitario del ventricolo destro
• Stenosi mitralica superiore a lieve
• Ostruzione del deflusso intracavitario del ventricolo sinistro
• Stenosi aortica sottovalvolare o sopravalvolare
• Coartazione aortica
• Rigurgito mitralico più che moderato
• Collaterali venosi sistemici extracardiaci riconosciuti alla circolazione venosa polmonare
• Gradiente di pressione riconosciuto della pressione del cuneo epatico-vena cava inferiore >12 mm Hg
• PCWP onde "v" >20 mmHg
• Tetralogia di Fallot
• Tronco arterioso
• Arco aortico interrotto
• Trasposizione delle grandi arterie
• Difetti del ventricolo singolo: connessione AV assente (atresia mitrale o tricuspide), connessioni AV a doppio ingresso ventricolo sinistro o destro, cuore univentricolare funzionante (AVSD sbilanciato, RV ipoplasico, RV a doppia uscita), sindrome del cuore sinistro ipoplasico
• L'anomalia di Ebstein
• Grave rigurgito aortico
• Atresia polmonare
• PAPVR o TAPVR, SOLO se è presente ipoplasia polmonare o se non esiste documentazione attestante l'assenza di ipoplasia polmonare.

Per i soggetti che partecipano al sottostudio emodinamico saranno considerati criteri di esclusione anche i seguenti:

• Stenosi SVC > 25% delle dimensioni del vaso nativo
• PDA, finestra AP, TAPVR, PAPVR o seno venoso ASD con vene polmonari anomale

• Sindrome di Down

  • Soggetti con deterioramento del loro stato clinico entro 3 mesi prima dello Screening o durante il periodo di Screening.
  • Malattia polmonare ostruttiva (volume espiratorio forzato in un secondo [FEV1] < 80% del valore predetto e con FEV1 / capacità vitale forzata [FVC] < 70%)
  • Trattamento con prostanoidi entro 1 mese prima della randomizzazione
  • Soggetti che hanno iniziato un inibitore della PDE-5 entro 1 mese prima della randomizzazione o quelli che assumevano un inibitore della PDE-5 per i quali la dose non è stata stabile entro 1 mese prima della randomizzazione
  • Trattamento con antagonisti del recettore dell'endotelina (ERA) entro 1 mese prima della randomizzazione
  • Soggetti che hanno iniziato diuretici entro 1 settimana prima della randomizzazione o soggetti il ​​cui trattamento diuretico non è stato stabile per almeno 1 settimana prima della randomizzazione
  • Soggetti presi in considerazione per un trapianto di organi