SAFEGUARD: Pleiotrope effecten van op incretine gebaseerde therapieën
8 december 2015 bijgewerkt door: M.H.H. Kramer, Amsterdam UMC, location VUmc
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase IV-studie met parallelle groepen om het effect te beoordelen van een behandeling van 12 weken met de glucagonachtige peptide-1-receptoragonist (GLP-1RA) liraglutide of dipeptidylpeptidase-4-remmer ( DPP-4i) Sitagliptine op het cardiovasculaire, nier- en gastro-intestinale systeem bij insuline-naïeve patiënten met diabetes type 2 (T2DM).
Het doel van deze studie is om de (mechanismen die ten grondslag liggen aan) de werking van de GLP-1-receptoragonisten en DPP-4-remmers op het cardiovasculaire, renale en gastro-intestinale systeem bij patiënten met diabetes mellitus type 2 in detail te beschrijven.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
GLP-1-receptoren zijn aanwezig in de meeste orgaansystemen van het menselijk lichaam en farmacologische interventies die de GLP-1-activiteit versterken, kunnen de functie van deze organen beïnvloeden. Het gebruik van GLP-1-receptoragonisten (GLP-1RA) en DPP-4-remmers (DPP-4i) is in verband gebracht met een verhoogde hartslag, acute pancreatitis en acuut nierfalen. Tot op heden ontbreken studies bij mensen die de effecten van deze geneesmiddelen op deze orgaansystemen, biologische processen en onderliggende mechanismen beschrijven, die deze associaties zouden kunnen verklaren.
Daarom zal de huidige studie, als onderdeel van het EU-FP7 SAFEGUARD-programma, gericht zijn op het in detail beschrijven van de (mechanismen die ten grondslag liggen aan) de werking van GLP-1RA en DPP-4i op het cardiovasculaire, renale en gastro-intestinale systeem bij gezonde zwaarlijvige proefpersonen en patiënten met T2DM .
In de hoofdstudie ondergaan zestig patiënten met diabetes type 2 twee interventies binnen hetzelfde protocol om veranderingen in de uitkomstparameters te beoordelen:
- acute studie = acute infusie met exenatide of placebo (om de cardiovasculaire en renale effecten te beoordelen)
- langetermijnstudie = 12 weken behandeling met liraglutide, sitagliptine of placebo (om de cardiovasculaire, renale en gastro-intestinale effecten te beoordelen)
In een substudie (zogenaamde 'acute MRI-studie') ondergaan twaalf patiënten met diabetes type 2 een aanvullende acute interventiestudie met exenatide (om de pancreaseffecten te beoordelen)
In een substudie (zogenaamde 'pilot-studie') ondergaan tien gezonde zwaarlijvige proefpersonen een vergelijkbaar acuut onderzoek als de patiënten met diabetes type 2 (om de cardiovasculaire en renale effecten te beoordelen). Bovendien zullen bij deze gezonde proefpersonen de effecten van exenatide tijdens L-NMMA-infusie worden beoordeeld.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
70
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 1081HV
- VU University Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
35 jaar tot 75 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Ja
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd tussen 35 en 75 jaar.
- Vrouwen moeten postmenopauzaal zijn (geen menstruatie >1 jaar).
- Type 2-diabetes (HbA1c 6,5-9% DCCT of 48-75 mmol/mol IFCC), die worden behandeld met een stabiele dosis orale bloedglucoseverlagende middelen (metformine alleen, SU alleen of een combinatie van metformine en SU) gedurende ten minste 3 maanden voor opname.
- BMI 25 - 40 kg/m2
- Kaukasisch
- Ondertekende geïnformeerde toestemming
Uitsluitingscriteria:
- GFR < 60 ml/min/1,73 m2
- Actueel/chronisch gebruik van de volgende medicatie: thiazolidinedionen, GLP-1RA, DPP-4i, glucocorticoïden, NSAID's, insuline, antimicrobiële middelen, chemotherapeutica of immuunonderdrukkende middelen. Proefpersonen die diuretica gebruiken, worden alleen uitgesloten wanneer deze geneesmiddelen (bijv. hydrochloorthiazide) kan niet worden gestopt tijdens de duur van het onderzoek.
- Voorgeschiedenis van of daadwerkelijke alvleesklierziekte of verminderde exocriene pancreasfunctie
- Actieve leverziekte
- Geschiedenis van of feitelijke maligniteit (met uitzondering van basaalcelcarcinoom)
- Huidige urineweginfectie en actieve nefritis
- Recente (<6 maanden) voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, waaronder acuut coronair syndroom, beroerte, voorbijgaande ischemische neurologische aandoening of chronisch hartfalen (New York Heart Association graad II-IV)
- Huidige boezemfibrilleren
- Chronische infectieziekte of auto-immuunziekte
- Drugs- en/of alcoholmisbruik
- Voorgeschiedenis van allergie/overgevoeligheid voor een van de testmiddelen
- Klachten passend bij of vastgestelde gastroparese en/of neurogene blaas
- Elke aandoening die is erkend als een contra-indicatie voor het gebruik van GLP-1RA en DPP-4i, zoals vermeld in de respectieve SPC's
- Geschiedenis van of feitelijke (ernstige) geestesziekte
- Onvermogen om het onderzoeksprotocol te begrijpen en/of onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven
- Geschiedenis van claustrofobie of aanwezigheid van metalen voorwerpen/implantaten (vanwege MRI-protocol)
Voor de voorgaande pilotstudie nemen we mee:
- Mannetjes
- Leeftijd tussen 18 en 50 jaar
- BMI 25 - 40 kg/m2
- Kaukasisch
De uitsluitingscriteria voor het voorafgaande pilotonderzoek zijn vergelijkbaar met de uitsluitingscriteria van het hoofdonderzoek, met de toevoegingen van:
- Proefpersonen met een nuchtere plasmaglucose ≥ 5,6 mmol/L, een 2-uurs glucose van ≥ 7,8 mmol/L na een orale glucosetolerantietest van 75 gram, of een HbA1c van ≥ 6,5%
- Onderwerpen die enige vorm van medicatie gebruiken
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Liraglutide (hoofdstudie, langetermijninterventie)
Deze arm (n=20) krijgt gedurende 12 weken liraglutide 1,8 mg en sitagliptine-placebo
|
Liraglutide wordt gestart met een titratieperiode van 2 weken (week 1: 0,6 mg eenmaal daags en week 2: 1,2 mg eenmaal daags).
Als liraglutide goed wordt verdragen, wordt het nog 10 weken voortgezet in een dosering van 1,8 mg eenmaal daags.
Sitagliptine-placebo eenmaal daags gedurende 12 weken.
|
|
Experimenteel: Sitagliptine (hoofdstudie, langetermijninterventie)
Deze arm (n=20) krijgt sitagliptine 100 mg en liraglutide-placebo gedurende 12 weken
|
Sitagliptine 100 mg wordt eenmaal daags gegeven gedurende 12 weken.
Liraglutide-placebo wordt gestart met een titratieperiode van 2 weken (week 1: 0,6 mg eenmaal daags en week 2: 1,2 mg eenmaal daags).
Het zal nog 10 weken worden voortgezet in een dosering van 1,8 mg eenmaal daags.
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo (hoofdstudie, langetermijninterventie)
Deze arm (n=20) krijgt gedurende 12 weken liraglutide-placebo en sitagliptine-placebo
|
Sitagliptine-placebo eenmaal daags gedurende 12 weken.
Liraglutide-placebo wordt gestart met een titratieperiode van 2 weken (week 1: 0,6 mg eenmaal daags en week 2: 1,2 mg eenmaal daags).
Het zal nog 10 weken worden voortgezet in een dosering van 1,8 mg eenmaal daags.
|
|
Experimenteel: Exenatide (hoofdstudie, acute interventie)
Voorafgaand aan de 12 weken durende interventiestudie zal een GLP-1-receptoragonist (exenatide) intraveneus worden toegediend (n=30).
|
Exenatide zal intraveneus worden toegediend met een oplaaddosis van 50 ng/min gedurende 30 minuten, gevolgd door een onderhoudsdosis van 25 ng/min gedurende de rest van de tests
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo (hoofdonderzoek, acute interventie)
Voorafgaand aan de 12 weken durende interventiestudie zal placebo intraveneus worden toegediend (n=30).
|
Exenatide-placebo (zoutoplossing) wordt intraveneus toegediend
|
|
Ander: Acute MRI-interventiestudie
In een subgroep van 12 patiënten met type 2-diabetes wordt een cross-overonderzoek uitgevoerd met acute infusie van exenatide en placebo.
Dit gebeurt voorafgaand aan de 12 weken durende interventiestudie.
|
Exenatide zal intraveneus worden toegediend met een oplaaddosis van 50 ng/min gedurende 30 minuten, gevolgd door een onderhoudsdosis van 25 ng/min gedurende de rest van de tests
Exenatide-placebo (zoutoplossing) wordt intraveneus toegediend
|
|
Ander: Piloten studie
Bij 10 gezonde zwaarlijvige proefpersonen wordt een cross-over studie uitgevoerd met acute infusie van exenatide, placebo en L-NMMA.
|
Exenatide zal intraveneus worden toegediend met een oplaaddosis van 50 ng/min gedurende 30 minuten, gevolgd door een onderhoudsdosis van 25 ng/min gedurende de rest van de tests
Exenatide-placebo (zoutoplossing) wordt intraveneus toegediend
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Veranderingen ten opzichte van baseline na infusie van GLP-1RA (acute effecten) en de veranderingen ten opzichte van baseline na 12 weken durende behandeling met GLP-1RA of DPP-4i (langetermijneffecten) op de hartslagvariabiliteit in rust, zoals afgeleid uit elektrocardiografische metingen.
Tijdsspanne: 12 weken
|
12 weken
|
|
Veranderingen ten opzichte van baseline na infusie van GLP-1RA (acute effecten) en de veranderingen ten opzichte van baseline na 12 weken durende behandeling met GLP-1RA of DPP-4i (langetermijneffecten) op de glomerulaire filtratiesnelheid, gemeten met de inuline-klaringstechniek.
Tijdsspanne: 12 weken
|
12 weken
|
|
Veranderingen ten opzichte van baseline na 12 weken durende behandeling met GLP-1RA of DPP-4i (langetermijneffecten) op de exocriene functie van de pancreas, gemeten als fecaal elastase-1.
Tijdsspanne: 12 weken
|
12 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veranderingen ten opzichte van baseline na infusie van GLP-1RA (acute effecten) en de veranderingen ten opzichte van baseline na 12 weken durende behandeling met GLP-1RA of DPP-4i (langetermijneffecten) op de volgende cardiovasculaire parameters:
Tijdsspanne: 12 weken
|
|
12 weken
|
|
Veranderingen ten opzichte van baseline na infusie van GLP-1RA (acute effecten) en de veranderingen ten opzichte van baseline na 12 weken durende behandeling met GLP-1RA of DPP-4i (langetermijneffecten) op de volgende nierparameters:
Tijdsspanne: 12 weken
|
|
12 weken
|
|
Veranderingen ten opzichte van baseline na infusie van GLP-1RA (acute effecten*) en veranderingen ten opzichte van baseline na 12 weken durende behandeling met GLP-1RA of DPP-4i (langetermijneffecten) op de volgende gastro-intestinale parameters:
Tijdsspanne: 12 weken
|
|
12 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: M.H.H. Kramer, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Smits MM, Fluitman KS, Herrema H, Davids M, Kramer MHH, Groen AK, Belzer C, de Vos WM, Cahen DL, Nieuwdorp M, van Raalte DH. Liraglutide and sitagliptin have no effect on intestinal microbiota composition: A 12-week randomized placebo-controlled trial in adults with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2021 Sep;47(5):101223. doi: 10.1016/j.diabet.2021.101223. Epub 2021 Jan 8.
- Smits MM, Tonneijck L, Muskiet MH, Kramer MH, Pouwels PJ, Pieters-van den Bos IC, Hoekstra T, Diamant M, van Raalte DH, Cahen DL. Twelve week liraglutide or sitagliptin does not affect hepatic fat in type 2 diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Diabetologia. 2016 Dec;59(12):2588-2593. doi: 10.1007/s00125-016-4100-7. Epub 2016 Sep 15.
- Tonneijck L, Smits MM, Muskiet MH, Hoekstra T, Kramer MH, Danser AH, Ter Wee PM, Diamant M, Joles JA, van Raalte DH. Renal Effects of DPP-4 Inhibitor Sitagliptin or GLP-1 Receptor Agonist Liraglutide in Overweight Patients With Type 2 Diabetes: A 12-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Diabetes Care. 2016 Nov;39(11):2042-2050. doi: 10.2337/dc16-1371. Epub 2016 Sep 1. Erratum In: Diabetes Care. 2019 Mar;42(3):494.
- Smits MM, Tonneijck L, Muskiet MH, Hoekstra T, Kramer MH, Diamant M, Nieuwdorp M, Groen AK, Cahen DL, van Raalte DH. Biliary effects of liraglutide and sitagliptin, a 12-week randomized placebo-controlled trial in type 2 diabetes patients. Diabetes Obes Metab. 2016 Dec;18(12):1217-1225. doi: 10.1111/dom.12748. Epub 2016 Aug 30.
- Tonneijck L, Smits MM, Muskiet MHA, Hoekstra T, Kramer MHH, Danser AHJ, Diamant M, Joles JA, van Raalte DH. Acute renal effects of the GLP-1 receptor agonist exenatide in overweight type 2 diabetes patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetologia. 2016 Jul;59(7):1412-1421. doi: 10.1007/s00125-016-3938-z. Epub 2016 Apr 1.
- Smits MM, Tonneijck L, Muskiet MH, Hoekstra T, Kramer MH, Pieters IC, Cahen DL, Diamant M, van Raalte DH. Cardiovascular, renal and gastrointestinal effects of incretin-based therapies: an acute and 12-week randomised, double-blind, placebo-controlled, mechanistic intervention trial in type 2 diabetes. BMJ Open. 2015 Nov 19;5(11):e009579. doi: 10.1136/bmjopen-2015-009579.
Nuttige links
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
1 april 2013
Primaire voltooiing (Werkelijk)
1 augustus 2015
Studie voltooiing (Werkelijk)
1 augustus 2015
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
4 december 2012
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
4 december 2012
Eerst geplaatst (Schatting)
6 december 2012
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
9 december 2015
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
8 december 2015
Laatst geverifieerd
1 december 2015
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Glucosemetabolismestoornissen
- Metabole ziekten
- Endocriene systeemziekten
- Suikerziekte
- Diabetes mellitus, type 2
- Hypoglycemische middelen
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzymremmers
- Hormonen
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Proteaseremmers
- Middelen tegen obesitas
- Incretines
- Dipeptidyl-peptidase IV-remmers
- Liraglutide
- Sitagliptinefosfaat
- Exenatide
Andere studie-ID-nummers
- DC2012SAFE001
- U1111-1130-8248 (Andere identificatie: WHO Universal Trial Number)
- 2012-003256-36 (EudraCT-nummer)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .