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SAFEGUARD : Effets pléiotropes des thérapies à base d'incrétines

8 décembre 2015 mis à jour par: M.H.H. Kramer, Amsterdam UMC, location VUmc

Un essai de phase IV, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et en groupes parallèles pour évaluer l'effet d'un traitement de 12 semaines avec le liraglutide agoniste du récepteur du peptide de type glucagon-1 (GLP-1RA) ou l'inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 ( DPP-4i) Sitagliptine sur le système cardiovasculaire, rénal et gastro-intestinal chez les patients insulino-naïfs atteints de diabète de type 2 (T2DM).

Le but de cette étude est de détailler les (mécanismes sous-jacents) aux actions des agonistes des récepteurs du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4 sur les systèmes cardiovasculaire, rénal et gastro-intestinal chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les récepteurs du GLP-1 sont présents dans la plupart des systèmes d'organes du corps humain, et les interventions pharmacologiques améliorant l'activité du GLP-1 peuvent influencer la fonction de ces organes. L'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1RA) et d'inhibiteurs de la DPP-4 (DPP-4i) a été associée à une augmentation de la fréquence cardiaque, à une pancréatite aiguë et à une insuffisance rénale aiguë. À ce jour, les études chez l'homme détaillant les effets de ces médicaments sur ces systèmes d'organes, les processus biologiques et les mécanismes sous-jacents, qui pourraient expliquer ces associations, font défaut.

Par conséquent, dans le cadre du programme EU-FP7 SAFEGUARD, la présente étude visera à détailler les (mécanismes sous-jacents aux) actions du GLP-1RA et du DPP-4i sur le système cardiovasculaire, rénal et gastro-intestinal chez des sujets sains obèses et des patients atteints de DT2. .

Dans l'étude principale, soixante patients atteints de diabète de type 2 subiront deux interventions dans le cadre du même protocole afin d'évaluer les modifications des paramètres de résultat :

  • étude aiguë = perfusion aiguë avec exénatide ou placebo (pour évaluer les effets cardiovasculaires et rénaux)
  • étude à long terme = 12 semaines de traitement par liraglutide, sitagliptine ou placebo (pour évaluer les effets cardiovasculaires, rénaux et gastro-intestinaux)

Dans une sous-étude (appelée « étude IRM aiguë »), douze patients atteints de diabète de type 2 subiront une étude d'intervention aiguë supplémentaire avec l'exénatide (pour évaluer les effets pancréatiques)

Dans une sous-étude (appelée «étude pilote»), dix sujets obèses en bonne santé subiront une étude aiguë similaire à celle des patients atteints de diabète de type 2 (pour évaluer les effets cardiovasculaires et rénaux). De plus, chez ces sujets sains, les effets de l'exénatide lors de la perfusion de L-NMMA seront évalués.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

70

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1081HV
        • VU University Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

35 ans à 75 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Oui

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Âge compris entre 35 et 75 ans.
  • Les femmes doivent être post-ménopausées (pas de règles > 1 an).
  • Diabète de type 2 (HbA1c 6,5-9 % DCCT ou 48-75 mmol/mol IFCC), qui sont traités avec une dose stable d'agents antihyperglycémiants oraux (soit la metformine seule, le SU seul ou une combinaison de metformine et de SU) pendant au moins 3 mois avant l'inclusion.
  • IMC 25 - 40 kg/m2
  • caucasien
  • Consentement éclairé signé

Critère d'exclusion:

  • DFG < 60 ml/min/1,73 m2
  • Utilisation actuelle / chronique des médicaments suivants : thiazolidinediones, GLP-1RA, DPP-4i, glucocorticoïdes, AINS, insuline, agents antimicrobiens, chimiothérapies ou immunosuppresseurs. Les sujets sous diurétiques ne seront exclus que lorsque ces médicaments (par ex. hydrochlorothiazide) ne peut être arrêté pendant la durée de l'étude.
  • Antécédents ou maladie pancréatique actuelle ou altération de la fonction exocrine pancréatique
  • Maladie hépatique active
  • Antécédents ou malignité réelle (à l'exception du carcinome basocellulaire)
  • Infection urinaire actuelle et néphrite active
  • Antécédents récents (<6 mois) de maladie cardiovasculaire, y compris syndrome coronarien aigu, accident vasculaire cérébral, trouble neurologique ischémique transitoire ou insuffisance cardiaque chronique (New York Heart Association grade II-IV)
  • Fibrillation auriculaire actuelle
  • Maladie infectieuse ou auto-immune chronique
  • Abus de substances et/ou d'alcool
  • Antécédents d'allergie/d'hypersensibilité à l'un des agents testés
  • Plaintes compatibles avec ou avérées gastroparésie et/ou vessie neurogène
  • Toute condition qui a été reconnue comme une contre-indication à l'utilisation du GLP-1RA et du DPP-4i, comme indiqué dans les RCP respectifs
  • Antécédents ou maladie mentale réelle (grave)
  • Incapacité à comprendre le protocole de l'étude et/ou incapacité à donner un consentement éclairé
  • Antécédents de claustrophobie ou présence d'objets/implants métalliques (à cause du protocole IRM)

Pour l'étude pilote précédente, nous inclurons :

  • Mâles
  • Âge entre 18 et 50 ans
  • IMC 25 - 40 kg/m2
  • caucasien

Les critères d'exclusion de l'étude pilote précédente sont similaires aux critères d'exclusion de l'étude principale, avec en plus :

  • Sujets avec une glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, une glycémie sur 2 heures ≥ 7,8 mmol/L après un test de tolérance au glucose oral de 75 grammes ou une HbA1c ≥ 6,5 %
  • Sujets utilisant tout type de médicament

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Liraglutide (étude principale, intervention à long terme)
Ce bras (n=20) recevra du liraglutide 1,8mg et de la sitagliptine-placebo pendant 12 semaines
Médicament: Liraglutide
Le liraglutide sera démarré avec une période de titration de 2 semaines (semaine 1 : 0,6 mg une fois par jour et semaine 2 : 1,2 mg une fois par jour). Si le liraglutide est bien toléré, il sera poursuivi pendant 10 semaines supplémentaires à la dose de 1,8 mg une fois par jour.
Médicament: Placebo sitagliptine
La sitagliptine-placebo doit être administrée une fois par jour pendant 12 semaines.
Expérimental: Sitagliptine (étude principale, intervention à long terme)
Ce bras (n=20) recevra la sitagliptine 100mg et le liraglutide-placebo pendant 12 semaines
Médicament: Sitagliptine
La sitagliptine 100 mg sera administrée une fois par jour pendant 12 semaines.
Médicament: Liraglutide placebo
Le liraglutide-placebo sera démarré avec une période de titration de 2 semaines (semaine 1 : 0,6 mg une fois par jour et semaine 2 : 1,2 mg une fois par jour). Il sera poursuivi pendant 10 semaines supplémentaires à raison de 1,8 mg une fois par jour.
Comparateur placebo: Placebo (étude principale, intervention à long terme)
Ce bras (n=20) recevra le liraglutide-placebo et la sitagliptine-placebo pendant 12 semaines
Médicament: Placebo sitagliptine
La sitagliptine-placebo doit être administrée une fois par jour pendant 12 semaines.
Médicament: Liraglutide placebo
Le liraglutide-placebo sera démarré avec une période de titration de 2 semaines (semaine 1 : 0,6 mg une fois par jour et semaine 2 : 1,2 mg une fois par jour). Il sera poursuivi pendant 10 semaines supplémentaires à raison de 1,8 mg une fois par jour.
Expérimental: Exénatide (étude principale, intervention aiguë)
Avant l'étude d'intervention de 12 semaines, un agoniste des récepteurs du GLP-1 (exénatide) sera administré par voie intraveineuse (n = 30).
Médicament: Exénatide
L'exénatide sera administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 50 ng/min pendant 30 minutes, suivie d'une dose d'entretien de 25 ng/min pendant le reste des tests.
Comparateur placebo: Placebo (étude principale, intervention aiguë)
Avant l'étude d'intervention de 12 semaines, le placebo sera administré par voie intraveineuse (n = 30).
Médicament: Placebo exénatide
Exénatide-placebo (solution saline) sera administré par voie intraveineuse
Autre: Étude d'intervention IRM aiguë
Dans un sous-groupe de 12 patients atteints de diabète de type 2, un essai croisé avec perfusion aiguë d'exénatide et de placebo est réalisé. Ceci est fait avant l'étude d'intervention de 12 semaines.
Médicament: Exénatide
L'exénatide sera administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 50 ng/min pendant 30 minutes, suivie d'une dose d'entretien de 25 ng/min pendant le reste des tests.
Médicament: Placebo exénatide
Exénatide-placebo (solution saline) sera administré par voie intraveineuse
Autre: Étude pilote
Chez 10 sujets obèses en bonne santé, un essai croisé avec perfusion aiguë d'exénatide, de placebo et de L-NMMA est réalisé.
Médicament: L-NMMA
Médicament: Exénatide
L'exénatide sera administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 50 ng/min pendant 30 minutes, suivie d'une dose d'entretien de 25 ng/min pendant le reste des tests.
Médicament: Placebo exénatide
Exénatide-placebo (solution saline) sera administré par voie intraveineuse

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Changements par rapport au départ après perfusion de GLP-1RA (effets aigus) et changements par rapport au départ après un traitement de 12 semaines avec GLP-1RA ou DPP-4i (effets à long terme) sur la variabilité de la fréquence cardiaque au repos, tels que dérivés des mesures électrocardiographiques.
Délai: 12 semaines
12 semaines
Changements par rapport au départ après perfusion de GLP-1RA (effets aigus) et changements par rapport au départ après un traitement de 12 semaines avec GLP-1RA ou DPP-4i (effets à long terme) sur le taux de filtration glomérulaire, mesurés par la technique de clairance de l'inuline.
Délai: 12 semaines
12 semaines
Changements par rapport aux valeurs initiales après un traitement de 12 semaines avec GLP-1RA ou DPP-4i (effets à long terme) sur la fonction exocrine pancréatique, mesurée en tant qu'élastase-1 fécale.
Délai: 12 semaines
12 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changements par rapport aux valeurs initiales après perfusion de GLP-1RA (effets aigus) et changements par rapport aux valeurs initiales après un traitement de 12 semaines avec GLP-1RA ou DPP-4i (effets à long terme) sur les paramètres cardiovasculaires suivants :
Délai: 12 semaines
  • Tension artérielle et fréquence cardiaque
  • Variables hémodynamiques (pression artérielle, fréquence cardiaque, volume d'éjection systolique, débit/-index/-contractilité cardiaque, résistance vasculaire systémique) dérivées de mesures non invasives de la pression artérielle au doigt battement par battement
  • Fonction du système nerveux autonome cardiaque
  • Fonction microvasculaire et vasomotion
  • Raideur artérielle
  • Spectre lipidique
  • Variables glycémiques (HbA1c, glycémie à jeun et postprandiale)
  • Anthropométrie corporelle : poids corporel, taille, IMC et tour de taille
  • Teneur en graisse corporelle
12 semaines
Changements par rapport aux valeurs initiales après perfusion de GLP-1RA (effets aigus) et changements par rapport aux valeurs initiales après un traitement de 12 semaines avec GLP-1RA ou DPP-4i (effets à long terme) sur les paramètres rénaux suivants :
Délai: 12 semaines
  • Débit plasmatique rénal effectif (ERPF)
  • Fonction tubulaire rénale
  • Atteinte rénale, mesurée par les biomarqueurs urinaires
12 semaines
Changements par rapport aux valeurs initiales après la perfusion de GLP-1RA (effets aigus*) et changements par rapport aux valeurs initiales après un traitement de 12 semaines avec GLP-1RA ou DPP-4i (effets à long terme) sur les paramètres gastro-intestinaux suivants :
Délai: 12 semaines
  • Fonction pancréatique exocrine (* Dans l'intervention aiguë, seule la fonction pancréatique exocrine est évaluée)
  • Structure pancréatique
  • Enzymes pancréatiques
  • Vitesse de vidange de la vésicule biliaire
  • Des enzymes hépatiques
  • Structure hépatique/stéatose
  • Vidange gastrique
12 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Amsterdam UMC, location VUmc

Collaborateurs

EU FP7: SAFEGUARD consortium

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: M.H.H. Kramer, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 avril 2013

Achèvement primaire (Réel)

1 août 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

1 août 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 décembre 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 décembre 2012

Première publication (Estimation)

6 décembre 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

9 décembre 2015

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 décembre 2015

Dernière vérification

1 décembre 2015

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • DC2012SAFE001
  • U1111-1130-8248 (Autre identifiant: WHO Universal Trial Number)
  • 2012-003256-36 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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