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SALVAGUARDA: Efeitos pleiotrópicos de terapias baseadas em incretinas

8 de dezembro de 2015 atualizado por: M.H.H. Kramer, Amsterdam UMC, location VUmc

Um estudo de fase IV, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos para avaliar o efeito do tratamento de 12 semanas com o agonista do receptor peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1RA) liraglutida ou inibidor da dipeptidil peptidase-4 ( DPP-4i) Sitagliptina no sistema cardiovascular, renal e gastrointestinal em pacientes virgens de insulina com diabetes tipo 2 (T2DM).

O objetivo deste estudo é detalhar as (mecanismos subjacentes às) ações dos agonistas do receptor GLP-1 e inibidores da DPP-4 nos sistemas cardiovascular, renal e gastrointestinal em pacientes com Diabetes Mellitus tipo 2.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Os receptores de GLP-1 estão presentes na maioria dos sistemas de órgãos do corpo humano, e as intervenções farmacológicas que aumentam a atividade de GLP-1 podem influenciar a função desses órgãos. O uso de agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA) e inibidores de DPP-4 (DPP-4i) tem sido associado a aumento da frequência cardíaca, pancreatite aguda e insuficiência renal aguda. Até o momento, faltam estudos em humanos detalhando os efeitos dessas drogas nesses sistemas de órgãos, processos biológicos e mecanismos subjacentes, que poderiam explicar essas associações.

Portanto, como parte do programa EU-FP7 SAFEGUARD, o presente estudo terá como objetivo detalhar as (mecanismos subjacentes às) ações de GLP-1RA e DPP-4i no sistema cardiovascular, renal e gastrointestinal em indivíduos obesos saudáveis ​​e pacientes com DM2 .

No estudo principal, sessenta pacientes com diabetes tipo 2 serão submetidos a duas intervenções dentro do mesmo protocolo para avaliar mudanças nos parâmetros de resultado:

  • estudo agudo = infusão aguda com exenatida ou placebo (para avaliar os efeitos cardiovasculares e renais)
  • estudo de longo prazo = 12 semanas de tratamento com liraglutida, sitagliptina ou placebo (para avaliar os efeitos cardiovasculares, renais e gastrointestinais)

Em um subestudo (denominado 'estudo de ressonância magnética aguda'), doze pacientes com diabetes tipo 2 serão submetidos a um estudo adicional de intervenção aguda com exenatida (para avaliar os efeitos pancreáticos)

Em um subestudo (denominado 'estudo-piloto'), dez indivíduos obesos saudáveis ​​serão submetidos a um estudo agudo semelhante aos pacientes com diabetes tipo 2 (para avaliar os efeitos cardiovasculares e renais). Além disso, nesses indivíduos saudáveis, serão avaliados os efeitos da exenatida durante a infusão de L-NMMA.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

70

Estágio

  • Fase 4

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Holanda
      • Amsterdam, Holanda, 1081HV
        • VU University Medical Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

35 anos a 75 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Sim

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Idade entre 35 e 75 anos.
  • As mulheres devem estar na pós-menopausa (sem menstruação >1 ano).
  • Diabetes tipo 2 (HbA1c 6,5-9% DCCT ou 48-75 mmol/mol IFCC), que estão sendo tratados com uma dose estável de agentes anti-hiperglicêmicos orais (seja metformina sozinha, SU sozinha ou uma combinação de metformina e SU) por pelo menos 3 meses antes da inclusão.
  • IMC 25 - 40 kg/m2
  • caucasiano
  • Consentimento informado assinado

Critério de exclusão:

  • TFG < 60 mL/min/1,73m2
  • Uso atual/crônico dos seguintes medicamentos: tiazolidinedionas, GLP-1RA, DPP-4i, glicocorticóides, AINEs, insulina, antimicrobianos, quimioterápicos ou imunossupressores. Indivíduos em uso de diuréticos só serão excluídos quando esses medicamentos (p. hidroclorotiazida) não pode ser interrompido durante o estudo.
  • História ou doença pancreática real ou função exócrina pancreática prejudicada
  • doença hepática ativa
  • História ou malignidade real (com exceção do carcinoma basocelular)
  • Infecção atual do trato urinário e nefrite ativa
  • História recente (<6 meses) de doença cardiovascular, incluindo síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral, distúrbio neurológico isquêmico transitório ou insuficiência cardíaca crônica (grau II-IV da New York Heart Association)
  • Fibrilação atrial atual
  • Doença infecciosa ou autoimune crônica
  • Abuso de substâncias e/ou álcool
  • História de alergia/hipersensibilidade a qualquer um dos agentes de teste
  • Queixas compatíveis ou estabelecidas com gastroparesia e/ou bexiga neurogênica
  • Qualquer condição que tenha sido reconhecida como uma contra-indicação para o uso de GLP-1RA e DPP-4i, conforme listado nos respectivos SPCs
  • Histórico ou doença mental real (grave)
  • Incapacidade de entender o protocolo do estudo e/ou incapacidade de dar consentimento informado
  • História de claustrofobia ou presença de objetos/implantes de metal (devido ao protocolo de ressonância magnética)

Para o estudo piloto anterior, incluiremos:

  • machos
  • Idade entre 18 e 50 anos
  • IMC 25 - 40 kg/m2
  • caucasiano

Os critérios de exclusão para o estudo piloto anterior são semelhantes aos critérios de exclusão do estudo principal, com os acréscimos de:

  • Indivíduos com glicose plasmática em jejum ≥5,6 mmol/L, glicose em 2 horas ≥7,8 mmol/L após um teste oral de tolerância à glicose de 75 gramas ou HbA1c ≥6,5%
  • Sujeitos em uso de qualquer tipo de medicamento

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Dobro

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Liraglutida (estudo principal, intervenção de longo prazo)
Este braço (n=20) receberá liraglutida 1,8mg e sitagliptina-placebo durante 12 semanas
Medicamento: Liraglutida
A liraglutida será iniciada com um período de titulação de 2 semanas (semana 1: 0,6 mg uma vez ao dia e semana 2: 1,2 mg uma vez ao dia). Se a liraglutida for bem tolerada, ela será mantida por mais 10 semanas em uma dosagem de 1,8 mg uma vez ao dia.
Medicamento: Sitagliptina placebo
A sitagliptina-placebo deve ser administrada uma vez ao dia durante 12 semanas.
Experimental: Sitagliptina (estudo principal, intervenção de longo prazo)
Este braço (n=20) receberá sitagliptina 100mg e liraglutida-placebo durante 12 semanas
Medicamento: Sitagliptina
A sitagliptina 100 mg será administrada uma vez ao dia durante 12 semanas.
Medicamento: Liraglutida placebo
Liraglutida-placebo será iniciado com um período de titulação de 2 semanas (semana 1: 0,6 mg uma vez ao dia e semana 2: 1,2 mg uma vez ao dia). Será continuado por mais 10 semanas em uma dosagem de 1,8 mg uma vez ao dia.
Comparador de Placebo: Placebo (estudo principal, intervenção de longo prazo)
Este braço (n=20) receberá liraglutida-placebo e sitagliptina-placebo durante 12 semanas
Medicamento: Sitagliptina placebo
A sitagliptina-placebo deve ser administrada uma vez ao dia durante 12 semanas.
Medicamento: Liraglutida placebo
Liraglutida-placebo será iniciado com um período de titulação de 2 semanas (semana 1: 0,6 mg uma vez ao dia e semana 2: 1,2 mg uma vez ao dia). Será continuado por mais 10 semanas em uma dosagem de 1,8 mg uma vez ao dia.
Experimental: Exenatida (estudo principal, intervenção aguda)
Antes do estudo de intervenção de 12 semanas, um agonista do receptor de GLP-1 (exenatida) será administrado por via intravenosa (n=30).
Medicamento: Exenatida
Exenatida será administrada por via intravenosa com dose de ataque de 50ng/min por 30 minutos, seguida de dose de manutenção de 25ng/min durante o restante dos testes
Comparador de Placebo: Placebo (estudo principal, intervenção aguda)
Antes do estudo de intervenção de 12 semanas, o placebo será administrado por via intravenosa (n=30).
Medicamento: Exenatido placebo
Exenatide-placebo (salina) será administrado por via intravenosa
Outro: Estudo de intervenção de ressonância magnética aguda
Em um subconjunto de 12 pacientes com diabetes tipo 2, é realizado um estudo cruzado com infusão aguda de exenatida e placebo. Isso é feito antes do estudo de intervenção de 12 semanas.
Medicamento: Exenatida
Exenatida será administrada por via intravenosa com dose de ataque de 50ng/min por 30 minutos, seguida de dose de manutenção de 25ng/min durante o restante dos testes
Medicamento: Exenatido placebo
Exenatide-placebo (salina) será administrado por via intravenosa
Outro: Estudo piloto
Em 10 indivíduos obesos saudáveis, é realizado um estudo cruzado com infusão aguda de exenatida, placebo e L-NMMA.
Medicamento: L-NMMA
Medicamento: Exenatida
Exenatida será administrada por via intravenosa com dose de ataque de 50ng/min por 30 minutos, seguida de dose de manutenção de 25ng/min durante o restante dos testes
Medicamento: Exenatido placebo
Exenatide-placebo (salina) será administrado por via intravenosa

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Prazo
Alterações da linha de base após a infusão de GLP-1RA (efeitos agudos) e as alterações da linha de base após tratamento de 12 semanas com GLP-1RA ou DPP-4i (efeitos de longo prazo) na variabilidade da frequência cardíaca em repouso, derivada de medições eletrocardiográficas.
Prazo: 12 semanas
12 semanas
Alterações da linha de base após a infusão de GLP-1RA (efeitos agudos) e as alterações da linha de base após tratamento de 12 semanas com GLP-1RA ou DPP-4i (efeitos de longo prazo) na taxa de filtração glomerular, medida pela técnica de depuração da inulina.
Prazo: 12 semanas
12 semanas
Alterações da linha de base após tratamento de 12 semanas com GLP-1RA ou DPP-4i (efeitos de longo prazo) na função exócrina pancreática, medida como Elastase-1 fecal.
Prazo: 12 semanas
12 semanas

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alterações da linha de base após a infusão de GLP-1RA (efeitos agudos) e as alterações da linha de base após tratamento de 12 semanas com GLP-1RA ou DPP-4i (efeitos de longo prazo) nos seguintes parâmetros cardiovasculares:
Prazo: 12 semanas
  • Pressão arterial e frequência cardíaca
  • Variáveis ​​hemodinâmicas (pressão arterial, frequência cardíaca, volume sistólico, débito/índice/contratilidade cardíacos, resistência vascular sistêmica) derivadas de medições não invasivas da pressão arterial dos dedos batimento a batimento
  • Função do sistema nervoso autônomo cardíaco
  • Função microvascular e vasomoção
  • Rigidez arterial
  • espectro lipídico
  • Variáveis ​​glicêmicas (HbA1c, glicemia de jejum e pós-prandial)
  • Antropometria corporal: peso corporal, altura, IMC e circunferência da cintura
  • Teor de gordura corporal
12 semanas
Alterações da linha de base após a infusão de GLP-1RA (efeitos agudos) e as alterações da linha de base após tratamento de 12 semanas com GLP-1RA ou DPP-4i (efeitos de longo prazo) nos seguintes parâmetros renais:
Prazo: 12 semanas
  • Fluxo plasmático renal efetivo (ERPF)
  • Função tubular renal
  • Danos renais, medidos por biomarcadores de urina
12 semanas
Alterações da linha de base após a infusão de GLP-1RA (efeitos agudos*) e alterações da linha de base após tratamento de 12 semanas com GLP-1RA ou DPP-4i (efeitos de longo prazo) nos seguintes parâmetros gastrointestinais:
Prazo: 12 semanas
  • Função pancreática exócrina (*Na intervenção aguda apenas a função pancreática exócrina é avaliada)
  • estrutura pancreática
  • enzimas pancreáticas
  • Velocidade de esvaziamento da vesícula biliar
  • Enzimas hepáticas
  • Estrutura hepática/esteatose
  • Esvaziamento gástrico
12 semanas

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Amsterdam UMC, location VUmc

Colaboradores

EU FP7: SAFEGUARD consortium

Investigadores

  • Investigador principal: M.H.H. Kramer, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de abril de 2013

Conclusão Primária (Real)

1 de agosto de 2015

Conclusão do estudo (Real)

1 de agosto de 2015

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

4 de dezembro de 2012

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

4 de dezembro de 2012

Primeira postagem (Estimativa)

6 de dezembro de 2012

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimativa)

9 de dezembro de 2015

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

8 de dezembro de 2015

Última verificação

1 de dezembro de 2015

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • DC2012SAFE001
  • U1111-1130-8248 (Outro identificador: WHO Universal Trial Number)
  • 2012-003256-36 (Número EudraCT)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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