Fludarabine / Totaal lichaamsbestralingsregime voor ALLO HCT bij acute lymfoblastische leukemie (FluTBI)
11 januari 2024 bijgewerkt door: Omer Jamy, University of Alabama at Birmingham
Fase II-onderzoek met één arm naar myeloablatieve allogene hematopoëtische stamceltransplantatie voor acute lymfoblastische leukemie (ALL) bij oudere patiënten die fludarabine gebruiken en een regime van totale lichaamsbestraling (FluTBI)
Het doel van dit onderzoek is om te testen of het conditioneringsregime, fludarabine en totale lichaamsbestraling (FluTBI), kan leiden tot een veiliger en effectiever stamceltransplantatiebehandelingsregime voor ALLE patiënten ouder dan 40 jaar en/of jongere patiënten met medische aandoeningen met een hoog risico.
Het primaire doel is het vaststellen van de werkzaamheid van allo-HCT bij oudere ALL-patiënten die een myeloablatief FluTBI-conditioneringsregime gebruiken.
De onderzoekers beoordelen ook de veiligheid en toxiciteit van allo HCT bij oudere ALL-patiënten die een myeloablatief FluTBI-conditioneringsregime gebruiken.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Interventie / Behandeling
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
19
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Verenigde Staten, 35249
- UAB Bone Marrow Transplantation and Cellular Therapy Program
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
40 jaar tot 65 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Ziektecriteria:
- ALLEN in volledige remissie (CR) op het moment van de transplantatie. Remissie wordt gedefinieerd als "minder dan 5,0% beenmerglymfoblasten volgens morfologie", zoals bepaald door een beenmergaspiraat verkregen binnen 2 weken na registratie van het onderzoek.
- Philadelphia-chromosoompositief ALL is toegestaan.
- Lymfoïde blastische crisis van CML zal worden opgenomen (op voorwaarde dat patiënten CR bereiken).
- Leeftijdscriteria: Gelijk aan of ouder dan 40 jaar en maximaal 65 jaar. Indien jonger dan 40 jaar moet er sprake zijn van comorbiditeit waardoor de patiënt geen CyTBI-conditioneringsregime kan ondergaan.
- Criteria voor orgaanfunctie: Alle orgaanfunctietests moeten binnen 28 dagen na onderzoeksregistratie worden uitgevoerd.
- Cardiaal: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% volgens MUGA-scan (Multi Gated Acquisition) of echocardiogram.
- Pulmonaal: FEV1 (geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde) en FVC (geforceerd vitale capaciteit) ≥ 50% voorspeld, DLCO (alveolaire diffusiecapaciteit voor koolmonoxide) (gecorrigeerd voor hemoglobine) ≥ 50% van voorspeld.
- Nier: De geschatte creatinineklaring (CrCl) moet gelijk zijn aan of groter zijn dan 60 ml/min/1,73 m2 zoals berekend met de Cockcroft-Gault-formule:
CrCl = (leeftijd 140) x gewicht (kg) x 0,85 (indien vrouw)/72 x serumcreatinine (mg/dl).
Lever:
- Serumbilirubine 2,0 g/dl
- Aspartaattransaminase (ASAT)/alaninetransaminase (ALAT) 2,5 ULN
- Alkalische fosfatase 2,5 ULN
- Prestatiestatus: Karnofsky ≥ 70%
- Toestemming: De patiënt moet worden geïnformeerd over het onderzoekskarakter van dit onderzoek in overeenstemming met institutionele en federale richtlijnen en moet de mogelijkheid hebben om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de start van eventuele studiegerelateerde procedures, en moet, naar de mening van de hoofdonderzoeker, in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. om aan alle eisen van het onderzoek te voldoen.
- Aanwezigheid van een volwassen, op HLA afgestemde broer of zus (exclusief eeneiige tweeling) of een niet-verwante HLA-gematchte donor die voldoet aan alle criteria voor routinematige allo HSCT. Alle donoren zullen worden beoordeeld op geschiktheid en geschiktheid volgens de zorgstandaard volgens de FACT- en NMDP-richtlijnen.
Uitsluitingscriteria:
- Niet compatibel met medicijnen.
- Er zijn geen geschikte zorgverleners geïdentificeerd.
- HIV1 (Human Immunodeficiency Virus-1) of HIV2-positief
- Actieve levensbedreigende kanker die een andere behandeling dan ALL vereist
- Ongecontroleerde medische of psychiatrische stoornissen.
- Ongecontroleerde infecties, gedefinieerd als positieve bloedkweken binnen 72 uur na deelname aan het onderzoek, of bewijs van progressieve infectie door beeldvormende onderzoeken zoals CT-scan van de borstkas binnen 14 dagen na registratie.
- Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
- Voorafgaand aan allogene HSCT
- Het ontvangen van intensieve chemotherapie binnen 21 dagen na registratie. Onderhoudstype chemotherapie is toegestaan.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Ander: Behandeling
Fludarabine, totale lichaamsbestraling (TBI) Fludarabine: 40 mg/m2 X 4 dagen TBI: TBI 2 Gy 2 keer per dag X 3 dagen
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage proefpersonen ziektevrije overleving
Tijdsspanne: 2 jaar na transplantatie
|
Percentage patiënten zonder terugval van de ziekte na 2 jaar
|
2 jaar na transplantatie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal proefpersonen met regimegerelateerde toxiciteit
Tijdsspanne: Binnen de eerste 100 dagen na de transplantatie
|
Binnen de eerste 100 dagen na de transplantatie
|
|
|
Aantal proefpersonen met bloedplaatjestransplantatie
Tijdsspanne: Binnen 100 dagen na de transplantatie
|
Bloedplaatjestransplantatie wordt gedefinieerd als de eerste van 3 opeenvolgende dagen met een aantal bloedplaatjes > 20.000/μl zonder bloedplaatjestransfusie gedurende 7 dagen.
|
Binnen 100 dagen na de transplantatie
|
|
Percentage proefpersonen dat overleefde
Tijdsspanne: 2 jaar na transplantatie
|
2 jaar na transplantatie
|
|
|
Tijd voor neutrofielentransplantatie
Tijdsspanne: Binnen de eerste 100 dagen
|
Neutrofielentransplantatie wordt gedefinieerd als de eerste van drie opeenvolgende dagen met een absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 500/μl.
Meten van het aantal dagen dat nodig is voor (ANC) > 500/μL.
|
Binnen de eerste 100 dagen
|
|
Percentage proefpersonen met acute GVHD
Tijdsspanne: 2 jaar na transplantatie
|
2 jaar na transplantatie
|
|
|
Aantal patiënten met immuunreconstitutie
Tijdsspanne: 1 jaar na transplantatie
|
1 jaar na transplantatie
|
|
|
Percentage proefpersonen met terugval
Tijdsspanne: 2 jaar na transplantatie
|
2 jaar na transplantatie
|
|
|
Percentage proefpersonen met chronische GVHD
Tijdsspanne: 2 jaar na transplantatie
|
2 jaar na transplantatie
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Omer H Jamy, MD, University of Alabama at Birmingham
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, Klingemann HG, Beatty P, Hows J, Thomas ED. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant. 1995 Jun;15(6):825-8.
- Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, Tallman MS, Buck G, Fielding AK, Burnett AK, Chopra R, Wiernik PH, Foroni L, Paietta E, Litzow MR, Marks DI, Durrant J, McMillan A, Franklin IM, Luger S, Ciobanu N, Rowe JM. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood. 2008 Feb 15;111(4):1827-33. doi: 10.1182/blood-2007-10-116582. Epub 2007 Nov 29.
- Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, Goldman JM, Kersey J, Kolb HJ, Rimm AA, Ringden O, Rozman C, Speck B, et al. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood. 1990 Feb 1;75(3):555-62.
- Fiere D, Lepage E, Sebban C, Boucheix C, Gisselbrecht C, Vernant JP, Varet B, Broustet A, Cahn JY, Rigal-Huguet F, et al. Adult acute lymphoblastic leukemia: a multicentric randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy. The French Group on Therapy for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 1993 Oct;11(10):1990-2001. doi: 10.1200/JCO.1993.11.10.1990.
- Larson RA, Dodge RK, Burns CP, Lee EJ, Stone RM, Schulman P, Duggan D, Davey FR, Sobol RE, Frankel SR, et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811. Blood. 1995 Apr 15;85(8):2025-37.
- Snyder DS, Nademanee AP, O'Donnell MR, Parker PM, Stein AS, Margolin K, Somlo G, Molina A, Spielberger R, Kashyap A, Fung H, Slovak ML, Dagis A, Negrin RS, Amylon MD, Blume KG, Forman SJ. Long-term follow-up of 23 patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia treated with allogeneic bone marrow transplant in first complete remission. Leukemia. 1999 Dec;13(12):2053-8. doi: 10.1038/sj.leu.2401589.
- Gale RP, Horowitz MM. Graft-versus-leukemia in bone marrow transplantation. The Advisory Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry. Bone Marrow Transplant. 1990 Jul;6 Suppl 1:94-7.
- Alvarnas JC, Brown PA, Aoun P, Ballen KK, Bellam N, Blum W, Boyer MW, Carraway HE, Coccia PF, Coutre SE, Cultrera J, Damon LE, DeAngelo DJ, Douer D, Frangoul H, Frankfurt O, Goorha S, Millenson MM, O'Brien S, Petersdorf SH, Rao AV, Terezakis S, Uy G, Wetzler M, Zelenetz AD, Naganuma M, Gregory KM; National Comprehensive Cancer Network. Acute lymphoblastic leukemia. J Natl Compr Canc Netw. 2012 Jul 1;10(7):858-914. doi: 10.6004/jnccn.2012.0089.
- Stelljes M, Bornhauser M, Kroger M, Beyer J, Sauerland MC, Heinecke A, Berning B, Scheffold C, Silling G, Buchner T, Neubauer A, Fauser AA, Ehninger G, Berdel WE, Kienast J; Cooperative German Transplant Study Group. Conditioning with 8-Gy total body irradiation and fludarabine for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Blood. 2005 Nov 1;106(9):3314-21. doi: 10.1182/blood-2005-04-1377. Epub 2005 Jul 14.
- Gaynon PS, Angiolillo AL, Carroll WL, Nachman JB, Trigg ME, Sather HN, Hunger SP, Devidas M; Children's Oncology Group. Long-term results of the children's cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: a Children's Oncology Group Report. Leukemia. 2010 Feb;24(2):285-97. doi: 10.1038/leu.2009.262. Epub 2009 Dec 17.
- Annino L, Vegna ML, Camera A, Specchia G, Visani G, Fioritoni G, Ferrara F, Peta A, Ciolli S, Deplano W, Fabbiano F, Sica S, Di Raimondo F, Cascavilla N, Tabilio A, Leoni P, Invernizzi R, Baccarani M, Rotoli B, Amadori S, Mandelli F; GIMEMA Group. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood. 2002 Feb 1;99(3):863-71. doi: 10.1182/blood.v99.3.863.
- Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, Naoe T. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as part of postremission therapy improves survival for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a metaanalysis. Cancer. 2006 Jun 15;106(12):2657-63. doi: 10.1002/cncr.21932.
- Bachanova V, Weisdorf D. Unrelated donor allogeneic transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia: a review. Bone Marrow Transplant. 2008 Mar;41(5):455-64. doi: 10.1038/sj.bmt.1705889. Epub 2007 Oct 29.
- Hahn T, Wall D, Camitta B, Davies S, Dillon H, Gaynon P, Larson RA, Parsons S, Seidenfeld J, Weisdorf D, McCarthy PL Jr. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in adults: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Jan;12(1):1-30. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.10.018.
- Chaidos A, Kanfer E, Apperley JF. Risk assessment in haemotopoietic stem cell transplantation: disease and disease stage. Best Pract Res Clin Haematol. 2007 Jun;20(2):125-54. doi: 10.1016/j.beha.2006.10.003.
- Ringden O, Labopin M, Tura S, Arcese W, Iriondo A, Zittoun R, Sierra J, Gorin NC. A comparison of busulphan versus total body irradiation combined with cyclophosphamide as conditioning for autograft or allograft bone marrow transplantation in patients with acute leukaemia. Acute Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br J Haematol. 1996 Jun;93(3):637-45. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1681.x.
- Davies SM, Ramsay NK, Klein JP, Weisdorf DJ, Bolwell B, Cahn JY, Camitta BM, Gale RP, Giralt S, Heilmann C, Henslee-Downey PJ, Herzig RH, Hutchinson R, Keating A, Lazarus HM, Milone GA, Neudorf S, Perez WS, Powles RL, Prentice HG, Schiller G, Socie G, Vowels M, Wiley J, Yeager A, Horowitz MM. Comparison of preparative regimens in transplants for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2000 Jan;18(2):340-7. doi: 10.1200/JCO.2000.18.2.340.
- Marks DI, Forman SJ, Blume KG, Perez WS, Weisdorf DJ, Keating A, Gale RP, Cairo MS, Copelan EA, Horan JT, Lazarus HM, Litzow MR, McCarthy PL, Schultz KR, Smith DD, Trigg ME, Zhang MJ, Horowitz MM. A comparison of cyclophosphamide and total body irradiation with etoposide and total body irradiation as conditioning regimens for patients undergoing sibling allografting for acute lymphoblastic leukemia in first or second complete remission. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Apr;12(4):438-53. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.12.029.
- Arnold R, Massenkeil G, Bornhauser M, Ehninger G, Beelen DW, Fauser AA, Hegenbart U, Hertenstein B, Ho AD, Knauf W, Kolb HJ, Kolbe K, Sayer HG, Schwerdtfeger R, Wandt H, Hoelzer D. Nonmyeloablative stem cell transplantation in adults with high-risk ALL may be effective in early but not in advanced disease. Leukemia. 2002 Dec;16(12):2423-8. doi: 10.1038/sj.leu.2402712.
- Martino R, Giralt S, Caballero MD, Mackinnon S, Corradini P, Fernandez-Aviles F, San Miguel J, Sierra J. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in acute lymphoblastic leukemia: a feasibility study. Haematologica. 2003 May;88(5):555-60.
- Hamaki T, Kami M, Kanda Y, Yuji K, Inamoto Y, Kishi Y, Nakai K, Nakayama I, Murashige N, Abe Y, Ueda Y, Hino M, Inoue T, Ago H, Hidaka M, Hayashi T, Yamane T, Uoshima N, Miyakoshi S, Taniguchi S. Reduced-intensity stem-cell transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study of 33 patients. Bone Marrow Transplant. 2005 Mar;35(6):549-56. doi: 10.1038/sj.bmt.1704776.
- Gutierrez-Aguirre CH, Gomez-Almaguer D, Cantu-Rodriguez OG, Gonzalez-Llano O, Jaime-Perez JC, Herena-Perez S, Manzano CA, Estrada-Gomez R, Gonzalez-Carrillo ML, Ruiz-Arguelles GJ. Non-myeloablative stem cell transplantation in patients with relapsed acute lymphoblastic leukemia: results of a multicenter study. Bone Marrow Transplant. 2007 Sep;40(6):535-9. doi: 10.1038/sj.bmt.1705769. Epub 2007 Jul 9.
- Mohty M, Labopin M, Tabrizzi R, Theorin N, Fauser AA, Rambaldi A, Maertens J, Slavin S, Majolino I, Nagler A, Blaise D, Rocha V; Acute Leukemia Working Party; European Group for Blood and Marrow Transplantation. Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for adult patients with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2008 Feb;93(2):303-6. doi: 10.3324/haematol.11960.
- Devine SM, Sanborn R, Jessop E, Stock W, Huml M, Peace D, Wickrema A, Yassine M, Amin K, Thomason D, Chen YH, Devine H, Maningo M, van Besien K. Fludarabine and melphalan-based conditioning for patients with advanced hematological malignancies relapsing after a previous hematopoietic stem cell transplant. Bone Marrow Transplant. 2001 Sep;28(6):557-62. doi: 10.1038/sj.bmt.1703198.
- Ciurea SO, Saliba RM, Hamerschlak N, Karduss Aurueta AJ, Bassett R, Fernandez-Vina M, Petropoulos D, Worth LL, Chan KW, Couriel DR, Rondon G, Sharma M, Qazilbash M, Jones RB, Kebriaei P, McMannis J, Hosing CM, Nieto Y, Champlin RE, Shpall EJ, de Lima M. Fludarabine, melphalan, thiotepa and anti-thymocyte globulin conditioning for unrelated cord blood transplant. Leuk Lymphoma. 2012 May;53(5):901-6. doi: 10.3109/10428194.2011.631159. Epub 2012 Jan 3.
- Ram R, Storb R, Sandmaier BM, Maloney DG, Woolfrey A, Flowers ME, Maris MB, Laport GG, Chauncey TR, Lange T, Langston AA, Storer B, Georges GE. Non-myeloablative conditioning with allogeneic hematopoietic cell transplantation for the treatment of high-risk acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2011 Aug;96(8):1113-20. doi: 10.3324/haematol.2011.040261. Epub 2011 Apr 20.
- Alousi A, de Lima M. Reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Adv Hematol Oncol. 2007 Jul;5(7):560-70.
- Kroger N, Bornhauser M, Ehninger G, Schwerdtfeger R, Biersack H, Sayer HG, Wandt H, Schafer-Eckardt K, Beyer J, Kiehl M, Zander AR; German Cooperative Transplant Study Group. Allogeneic stem cell transplantation after a fludarabine/busulfan-based reduced-intensity conditioning in patients with myelodysplastic syndrome or secondary acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2003 Jun;82(6):336-42. doi: 10.1007/s00277-003-0654-9. Epub 2003 May 1.
- Nakamura Y, Mori T, Kato J, Aisa Y, Nakazato T, Shigematsu N, Okamoto S. [Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with fludarabine, melphalan, and total body irradiation as a conditioning for elderly patients with myeloid malignancies]. Rinsho Ketsueki. 2012 Mar;53(3):318-22. Japanese.
- Sebban C, Lepage E, Vernant JP, Gluckman E, Attal M, Reiffers J, Sutton L, Racadot E, Michallet M, Maraninchi D, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in adult acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: a comparative study. French Group of Therapy of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 1994 Dec;12(12):2580-7. doi: 10.1200/JCO.1994.12.12.2580.
Nuttige links
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
27 augustus 2013
Primaire voltooiing (Werkelijk)
30 januari 2020
Studie voltooiing (Werkelijk)
23 augustus 2022
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
29 september 2013
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
17 november 2013
Eerst geplaatst (Geschat)
25 november 2013
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
12 januari 2024
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
11 januari 2024
Laatst geverifieerd
1 januari 2024
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- UAB 1285
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
NEE
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .