Evaluatie van veiligheid, werkzaamheid en farmacodynamisch effect van Bertilimumab bij patiënten met bulleus pemfigoïd

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen, ≥ 60 jaar.
2. Prestatiestatus Karnofsky > 60%

3. Nieuw gediagnosticeerd, bulleus pemfigoïd volgens standaard diagnostische criteria:

   • Klinische presentatie [2]
   • Huidbiopsie van een verse blaar met subepidermale spleet en een inflammatoir infiltraat dat voornamelijk uit eosinofielen bestaat
   • Immunofluorescentie-onderzoeken (IF) uitgevoerd op niet-aangedane huid verzameld op ongeveer 1 cm afstand van een verse blaar die lineaire afzetting van IgG en/of C3 langs de basaalmembraanzone laat zien.
4. Matig tot uitgebreid bulleus pemfigoïd, gedefinieerd door het gemiddelde aantal nieuwe bullae en urticariële plaques dat in de loop van 3 dagen is verschenen, zoals bepaald door de onderzoeker of verwijzende arts (matige ziekte gedefinieerd door > 1 en ≤ 10 nieuwe bullae per dag en ≥ 5 urticariële plaques per dag). plaques en uitgebreide ziekte door >10 nieuwe bullae per dag) [3].
5. Adequate hart-, nier- en leverfunctie zoals bepaald door de onderzoeker en aangetoond door screeningslaboratoriumevaluaties, meting van vitale functies, ECG-registratie en resultaten van lichamelijk onderzoek.
6. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om consequent effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek (zoals hormonale anticonceptie of twee vormen van barrière-anticonceptie) en een negatieve serumzwangerschapstest bij screening en een negatieve urinezwangerschapstest volgens het bezoekschema. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd en zijn niet vruchtbaar als ze ten minste zes weken eerder 12 maanden amenorroe hebben gehad of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan.
7. Mannen moeten een vasectomie hebben gehad of hebben aangegeven dat ze in de toekomst geen interesse hebben in vruchtbaarheid.
8. Vruchtbare mannen moeten ermee instemmen om consequent effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende een periode van vier maanden na het einde van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Bereid en in staat om zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
10. Bereid en in staat om vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven of schriftelijke geïnformeerde toestemming van een wettelijk bevoegde vertegenwoordiger met instemming van de patiënt.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met ernstige medische of chirurgische aandoeningen bij screening of baseline, waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige dementie of mentale stoornissen, ernstige beroerte, ernstige hartinsufficiëntie, ernstige arteriële hypertensie, ernstige of ongecontroleerde nier-, lever-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, pulmonale, cardiale, neurologische, cerebrale, psychiatrische of enige andere ernstige acute of chronische medische aandoening die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met studiedeelname/behandeling of die de interpretatie van studieresultaten kan verstoren en, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor studie binnenkomst.
2. Aanwezigheid van een maligniteit die actief is behandeld (bijv. radiotherapie of chemotherapie) binnen de 2 jaar voorafgaand aan de basislijn of die naar verwachting behandeling nodig heeft tijdens de onderzoeksperiode (inclusief follow-up), met uitzondering van patiënten bij wie ongecompliceerde basale cellen zijn verwijderd carcinoom of cutaan plaveiselcelcarcinoom, die aan het onderzoek mogen deelnemen.
3. Aangeboren of verworven immunodeficiëntie (bijv. gewone variabele immunodeficiëntie, orgaantransplantatie).
4. Klinisch significante metingen van vitale functies of ECG-bevindingen zoals bepaald door de onderzoeker.

5. Klinisch significante abnormale laboratoriumtestresultaten, tenzij door de onderzoeker beschouwd als verband houdend met BP, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Hemoglobinegehalte <10,0 g/dL
   • Aantal witte bloedcellen < 3 x 103/μL
   • Aantal lymfocyten < 0,5 x 103/μL
   • Aantal bloedplaatjes <100 x 103/μL of >1200 x 103/μL
   • Alanine-aminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) >3 de bovengrens van normaal (ULN)
   • Alkalische fosfatase >3 ULN
   • Serumcreatinine >2 ULN
6. Patiënten met milde, recidiverende of refractaire bulleuze pemfigoïden. Milde ziekte gedefinieerd door het gemiddelde aantal nieuwe laesies dat in de loop van 3 dagen is verschenen, zoals bepaald door de onderzoeker of verwijzende arts, als volgt: ≤ 1 bulla of < 5 urticariële plaques.
7. Gelijktijdige huidaandoeningen die fysieke evaluatie van bulleus pemfigoïd voorkomen.
8. Actieve of recente voorgeschiedenis van klinisch significante infectie binnen 1 maand na baseline.
9. Zwanger of borstvoeding, of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek.
10. Deelname aan een klinische studie van een (niet-goedgekeurd) onderzoeksproduct binnen 4 weken na baseline.
11. Bekende overgevoeligheid voor bertilimumab of een van de hulpstoffen.
12. Gebruik van prednison of andere systemische steroïden (exclusief inhalatie- of oculair gebruik van steroïden) binnen 4 weken voorafgaand aan baseline. (Gelijktijdige orale corticosteroïden toegediend als onderdeel van het onderzoeksprotocol vanaf dag 0 zijn toegestaan). Gebruik van topische steroïden van klasse 1 en 2 (zoals clobetasolpropionaatcrème, zie bijlage D voor verdere richtlijnen) binnen 4 weken voorafgaand aan baseline. (Het gebruik van andere lokale steroïden is tijdens het onderzoek toegestaan, naar goeddunken van de onderzoeker).
13. Behandeling met immunosuppressiva (bijv. azathioprine, methotrexaat) binnen 4 weken voorafgaand aan baseline.
14. Behandeling met biologische geneesmiddelen (bijv. etanercept, adalimumab, ustekinumab, infliximab, intraveneus Ig) binnen 4 maanden na baseline. Patiënten die binnen 1 jaar na baseline rituximab hebben gekregen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
15. Behandeling met macroliden of tetracyclines binnen 4 weken voorafgaand aan baseline.
16. Binnen 4 weken voorafgaand aan baseline een vaccin of andere immunostimulator ontvangen. Proefpersoon heeft actueel klinisch, radiografisch of laboratoriumbewijs van actieve mycobacterium tuberculosis (tbc)-infectie of eerder bewijs van actieve tbc dat, naar de mening van de onderzoeker, niet adequaat is behandeld of onder controle is gebracht en dat een reactiveringsrisico inhoudt. Als de patiënt naar de mening van de onderzoeker risico loopt op latente tbc, moet de patiënt worden beoordeeld op actieve/latente tbc, indien van toepassing (bijv. PPD, QFT en/of thoraxfoto).

18. Bewijs van een actieve ziekte van hepatitis B (HBsAg-positief of HBcAb-positief) of hepatitis C (HCV ab-positief), CMV (IgM-positief) of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV1/2 Ab-positief). Actief misbruik van alcohol of drugs. 20. Elke andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de patiënt een onaanvaardbaar risico zou geven bij deelname aan het onderzoeksprotocol.