Hodnocení bezpečnosti, účinnosti a farmakodynamického účinku bertilimumabu u pacientů s bulózním pemfigoidem

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy, ≥ 60 let.
2. Stav výkonu podle Karnofsky > 60 %

3. Nově diagnostikovaný bulózní pemfigoid podle standardních diagnostických kritérií:

   • Klinický obraz [2]
   • Biopsie kůže z čerstvého puchýře vykazující subepidermální rozštěp a zánětlivý infiltrát sestávající převážně z eozinofilů
   • Imunofluorescenční (IF) studie provedené na nepostižené kůži odebrané přibližně 1 cm od čerstvého puchýře ukazující lineární ukládání IgG a/nebo C3 podél zóny bazální membrány.
4. Střední až rozsáhlý bulózní pemfigoid definovaný průměrným počtem nových bul a kopřivkových plaků, které se objevily v průběhu 3 dnů, jak bylo stanoveno zkoušejícím nebo odesílajícím lékařem (středně těžké onemocnění definované > 1 a ≤ 10 nových bul denně a ≥ 5 kopřivkových plaky a rozsáhlé onemocnění o >10 nových bul denně) [3].
5. Adekvátní funkce srdce, ledvin a jater, jak bylo stanoveno zkoušejícím a prokázáno screeningovými laboratorními hodnoceními, měřením vitálních funkcí, záznamem EKG a výsledky fyzikálního vyšetření.
6. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s důsledným používáním účinné antikoncepce po celou dobu studie (jako je hormonální antikoncepce nebo dvě formy bariérové ​​antikoncepce) a mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči podle plánu návštěv. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců amenoreu nebo měly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny.
7. Muži museli mít vazektomii nebo dali najevo, že nemají zájem o budoucí plodnost.
8. Plodní samci musí souhlasit s konzistentním používáním účinné antikoncepce v průběhu studie a po dobu čtyř měsíců po ukončení podávání studovaného léčiva.
9. Ochota a schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
10. Ochota a schopnost poskytnout dobrovolný písemný informovaný souhlas nebo písemný informovaný souhlas od zákonně oprávněného zástupce se souhlasem pacienta.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se závažnými zdravotními nebo chirurgickými stavy při screeningu nebo výchozím stavu, včetně, ale bez omezení na ně, těžké demence nebo mentálního postižení, těžké cévní mozkové příhody, těžké srdeční nedostatečnosti, těžké arteriální hypertenze, těžké nebo nekontrolované ledvinové, jaterní, hematologické, gastrointestinální, endokrinní, plicní, srdeční, neurologické, cerebrální, psychiatrické nebo jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí/léčbou ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle názoru zkoušejícího by pacienta učinily nevhodným pro studijní vstup.
2. Přítomnost jakékoli malignity, která byla aktivně léčena (např. radioterapií nebo chemoterapií) během 2 let před výchozím stavem nebo se očekává, že bude vyžadovat léčbu během období studie (včetně sledování), s výjimkou pacientů s odstraněním nekomplikovaných bazálních buněk karcinomu nebo kožního spinocelulárního karcinomu, kteří se mohou studie zúčastnit.
3. Vrozená nebo získaná imunodeficience (např. běžná variabilní imunodeficience, transplantace orgánů).
4. Klinicky významné měření vitálních funkcí nebo nálezy EKG, jak určil zkoušející.

5. Klinicky významné abnormální výsledky laboratorních testů, pokud to zkoušející nepovažuje za související s BP, včetně, ale bez omezení na:

   • Hladina hemoglobinu <10,0 g/dl
   • Počet bílých krvinek < 3 x 103/μL
   • Počet lymfocytů < 0,5 x 103/μL
   • Počet krevních destiček <100 x 103/μL nebo >1200 x 103/μL
   • Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >3 horní hranice normy (ULN)
   • Alkalická fosfatáza >3 ULN
   • Sérový kreatinin >2 ULN
6. Pacienti s mírným, relabujícím nebo refrakterním bulózním pemfigoidem. Mírné onemocnění definované průměrným počtem nových lézí, které se objevily v průběhu 3 dnů, jak bylo stanoveno zkoušejícím nebo odesílajícím lékařem, následovně: ≤ 1 bula nebo < 5 kopřivkových plaků.
7. Současné kožní stavy bránící fyzickému hodnocení bulózního pemfigoidu.
8. Aktivní nebo nedávná anamnéza klinicky významné infekce do 1 měsíce od výchozího stavu.
9. Těhotná nebo kojící nebo plánující těhotenství během studie.
10. Účast na klinickém hodnocení hodnoceného (neschváleného) přípravku do 4 týdnů od výchozího stavu.
11. Známá přecitlivělost na bertilimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
12. Užívání prednisonu nebo jiných systémových steroidů (s výjimkou inhalačního nebo očního použití steroidů) během 4 týdnů před výchozí hodnotou. (Současné perorální kortikosteroidy podávané jako součást protokolu studie ode dne 0 dále jsou povoleny). Použití topických steroidů třídy 1 a 2 (jako je klobetasol propionátový krém, další pokyny viz příloha D) během 4 týdnů před výchozí hodnotou. (Použití jiných topických steroidů je povoleno v průběhu studie podle uvážení zkoušejícího).
13. Léčba imunosupresivy (např. azathioprinem, methotrexátem) během 4 týdnů před výchozí hodnotou.
14. Léčba biologickými látkami (např. etanercept, adalimumab, ustekinumab, infliximab, intravenózní Ig) do 4 měsíců od výchozího stavu. Pacienti, kteří dostali rituximab do 1 roku od výchozího stavu, budou z účasti ve studii vyloučeni.
15. Léčba makrolidy nebo tetracykliny během 4 týdnů před výchozí hodnotou.
16. Obdrželi vakcínu nebo jiný imunostimulátor během 4 týdnů před výchozí hodnotou. Subjekt má aktuální klinický, radiografický nebo laboratorní důkaz aktivní infekce mycobacterium tuberculosis (TB) nebo předchozí důkaz aktivní TBC, která podle názoru zkoušejícího nebyla adekvátně léčena nebo kontrolována a která představuje riziko reaktivace. Pokud je podle názoru zkoušejícího u pacienta riziko latentní TBC, měl by být pacient podle potřeby vyšetřen na aktivní/latentní TBC (např. PPD, QFT a/nebo rentgen hrudníku).

18. Důkaz aktivního onemocnění hepatitidy B (HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní) nebo hepatitidy C (HCV ab pozitivní), CMV (IgM pozitivní) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV1/2 Ab pozitivní 19. Aktivní zneužívání alkoholu nebo drog. 20. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího vystavil pacienta nepřijatelnému riziku, pokud by se účastnil protokolu studie.