Ocena bezpieczeństwa, skuteczności i działania farmakodynamicznego bertilimumabu u pacjentów z pemfigoidem pęcherzowym

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 60 lat.
2. Stan sprawności Karnofsky'ego > 60%

3. Nowo zdiagnozowany pemfigoid pęcherzowy według standardowych kryteriów diagnostycznych:

   • Prezentacja kliniczna [2]
   • Biopsja skóry świeżego pęcherza wykazująca rozszczepienie podnaskórkowe i naciek zapalny składający się głównie z eozynofili
   • Badania immunofluorescencyjne (IF) przeprowadzone na nieobjętej chorobą skórze, pobrane w odległości około 1 cm od świeżego pęcherza, wykazały liniowe odkładanie się IgG i/lub C3 wzdłuż strefy błony podstawnej.
4. Pemfigoid pęcherzowy o nasileniu umiarkowanym do rozległego, definiowany jako średnia liczba nowych pęcherzy i blaszek pokrzywkowych, które pojawiły się w ciągu 3 dni, zgodnie z ustaleniami badacza lub lekarza kierującego (choroba o umiarkowanym nasileniu definiowana jako > 1 i ≤ 10 nowych pęcherzy dziennie i ≥ 5 pokrzywek blaszek miażdżycowych i rozległej choroby o >10 nowych pęcherzy dziennie) [3].
5. Odpowiednia czynność serca, nerek i wątroby, stwierdzona przez Badacza i potwierdzona przesiewowymi ocenami laboratoryjnymi, pomiarami parametrów życiowych, zapisem EKG i wynikami badania fizykalnego.
6. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na konsekwentne stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania (takiej jak antykoncepcja hormonalna lub dwie formy mechanicznej antykoncepcji) oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu zgodnie z harmonogramem wizyt. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny brak miesiączki lub miały chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni wcześniej.
7. Mężczyźni muszą mieć wazektomię lub wyrazić, że nie są zainteresowani płodnością w przyszłości.
8. Płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na konsekwentne stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i przez okres czterech miesięcy po zakończeniu podawania badanego leku.
9. Chęć i zdolność do przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
10. Chętny i zdolny do wyrażenia dobrowolnej pisemnej świadomej zgody lub pisemnej świadomej zgody od prawnie upoważnionego przedstawiciela za zgodą pacjenta.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z ciężkimi stanami medycznymi lub chirurgicznymi podczas badania przesiewowego lub na początku badania, w tym między innymi z ciężką demencją lub upośledzeniem umysłowym, ciężkim udarem, ciężką niewydolnością serca, ciężkim nadciśnieniem tętniczym, ciężką lub niekontrolowaną chorobą nerek, wątroby, hematologicznymi, żołądkowo-jelitowymi, hormonalnymi, płucnymi, kardiologiczny, neurologiczny, mózgowy, psychiatryczny lub jakikolwiek inny ostry lub przewlekły stan chorobowy, który może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu/leczeniem lub może zakłócać interpretację wyników badania oraz, w opinii badacza, czynić pacjenta nieodpowiednim do wpis na studia.
2. Obecność jakiegokolwiek nowotworu złośliwego, który był aktywnie leczony (np. radioterapią lub chemioterapią) w ciągu 2 lat przed punktem wyjściowym lub przewiduje się, że będzie wymagał leczenia w okresie badania (w tym obserwacji), z wyjątkiem pacjentów, u których usunięto niepowikłane komórki podstawne raka lub raka płaskonabłonkowego skóry, którzy mogą wziąć udział w badaniu.
3. Wrodzony lub nabyty niedobór odporności (np. pospolity zmienny niedobór odporności, przeszczep narządu).
4. Klinicznie istotne pomiary parametrów życiowych lub wyniki EKG określone przez Badacza.

5. Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, chyba że badacz uzna je za związane z BP, w tym między innymi:

   • Poziom hemoglobiny <10,0 g/dl
   • Liczba białych krwinek < 3 x 103/μl
   • Liczba limfocytów < 0,5 x 103/μl
   • Liczba płytek krwi <100 x 103/μL lub >1200 x 103/μL
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 3 górna granica normy (GGN)
   • Fosfataza alkaliczna >3 GGN
   • Kreatynina w surowicy >2 GGN
6. Pacjenci z łagodnym, nawracającym lub opornym na leczenie pemfigoidem pęcherzowym. Łagodna choroba zdefiniowana jako średnia liczba nowych zmian, które pojawiły się w ciągu 3 dni, zgodnie z oceną badacza lub lekarza kierującego, w następujący sposób: ≤ 1 pęcherz lub < 5 blaszek pokrzywkowych.
7. Współistniejące choroby skóry uniemożliwiające fizyczną ocenę pemfigoidu pęcherzowego.
8. Aktywna lub niedawno przebyta klinicznie istotna infekcja w ciągu 1 miesiąca od wizyty początkowej.
9. Ciąża lub karmienie piersią lub planowanie ciąży podczas badania.
10. Udział w badaniu klinicznym badanego (niezatwierdzonego) produktu w ciągu 4 tygodni od daty początkowej.
11. Znana nadwrażliwość na bertilimumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą leku.
12. Stosowanie prednizonu lub innych steroidów ogólnoustrojowych (z wyłączeniem steroidów wziewnych lub do oczu) w ciągu 4 tygodni przed punktem wyjściowym. (Jednoczesne doustne kortykosteroidy podawane w ramach protokołu badania, począwszy od dnia 0, są dozwolone). Stosowanie miejscowych steroidów klasy 1 i 2 (takich jak klobetazol w kremie z propionianem, patrz Załącznik D w celu uzyskania dalszych wskazówek) w ciągu 4 tygodni przed punktem wyjściowym. (Stosowanie innych miejscowych steroidów jest dozwolone w trakcie badania według uznania badacza).
13. Leczenie lekami immunosupresyjnymi (np. azatiopryną, metotreksatem) w ciągu 4 tygodni przed punktem wyjściowym.
14. Leczenie lekami biologicznymi (np. etanerceptem, adalimumabem, ustekinumabem, infliksymabem, dożylnie Ig) w ciągu 4 miesięcy od wizyty początkowej. Pacjenci, którzy otrzymali rytuksymab w ciągu 1 roku od wizyty początkowej, zostaną wykluczeni z udziału w badaniu.
15. Leczenie makrolidami lub tetracyklinami w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
16. Otrzymał szczepionkę lub inny immunostymulator w ciągu 4 tygodni przed punktem wyjściowym. Uczestnik ma aktualne kliniczne, radiologiczne lub laboratoryjne dowody aktywnego zakażenia Mycobacterium tuberculosis (TB) lub wcześniejsze dowody na aktywną gruźlicę, która zdaniem badacza nie była odpowiednio leczona lub kontrolowana i która stanowi ryzyko reaktywacji. Jeśli w opinii badacza pacjent jest narażony na utajoną gruźlicę, powinien zostać przebadany pod kątem aktywnej/utajonej gruźlicy (np. PPD, QFT i/lub prześwietlenie klatki piersiowej).

18. Dowód czynnej choroby wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni lub HBcAb dodatni) lub C (HCV ab dodatni), CMV (IgM dodatni) lub zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (HIV1/2 Ab dodatni 19. Aktywne nadużywanie alkoholu lub narkotyków. 20. Każdy inny stan, który zdaniem badacza naraziłby pacjenta na niedopuszczalne ryzyko w przypadku udziału w protokole badania.