Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und pharmakodynamischen Wirkung von Bertilimumab bei Patienten mit bullösem Pemphigoid

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen, ≥ 60 Jahre alt.
2. Karnofsky-Leistungsstatus > 60 %

3. Neu diagnostiziertes, bullöses Pemphigoid gemäß diagnostischen Standardkriterien:

   • Klinische Präsentation [2]
   • Hautbiopsie aus einer frischen Blase mit subepidermaler Spaltung und einem entzündlichen Infiltrat, das hauptsächlich aus Eosinophilen besteht
   • Immunfluoreszenz (IF)-Studien, die an unbeteiligter Haut durchgeführt wurden, die etwa 1 cm von einer frischen Blase entfernt entnommen wurde, zeigten eine lineare Ablagerung von IgG und/oder C3 entlang der Basalmembranzone.
4. Mittelschweres bis ausgedehntes bullöses Pemphigoid, definiert durch die durchschnittliche Anzahl neuer Blasen und urtikarielle Plaques, die im Laufe von 3 Tagen aufgetreten sind, wie vom Prüfarzt oder überweisenden Arzt bestimmt (mittelschwere Erkrankung, definiert durch > 1 und ≤ 10 neue Blasen täglich und ≥ 5 Urtikarien). Plaques und ausgedehnte Erkrankung durch >10 neue Bullae täglich) [3].
5. Angemessene Herz-, Nieren- und Leberfunktion, wie vom Prüfarzt festgestellt und durch Screening-Laborauswertungen, Vitalzeichenmessung, EKG-Aufzeichnung und Ergebnisse der körperlichen Untersuchung nachgewiesen.
6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie konsequent eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (z. B. hormonelle Empfängnisverhütung oder zwei Formen der Barriere-Empfängnisverhütung) und einen negativen Schwangerschaftstest im Serum beim Screening und einen negativen Schwangerschaftstest im Urin gemäß dem Besuchsplan haben. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang an Amenorrhoe litten oder sich mindestens sechs Wochen zuvor einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen hatten.
7. Männer müssen sich einer Vasektomie unterzogen haben oder zum Ausdruck gebracht haben, dass sie kein Interesse an zukünftiger Fruchtbarkeit haben.
8. Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für einen Zeitraum von vier Monaten nach dem Ende der Verabreichung des Studienmedikaments konsequent eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
9. Bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
10. Bereit und in der Lage, eine freiwillige schriftliche Einverständniserklärung oder eine schriftliche Einverständniserklärung eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters mit Zustimmung des Patienten abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit schweren medizinischen oder chirurgischen Zuständen beim Screening oder Baseline, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, schwere Demenz oder geistige Beeinträchtigung, schwerer Schlaganfall, schwere Herzinsuffizienz, schwere arterielle Hypertonie, schwere oder unkontrollierte Nieren-, Leber-, hämatologische, gastrointestinale, endokrine, pulmonale, kardiale, neurologische, zerebrale, psychiatrische oder andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, die das mit der Studienteilnahme/-behandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden Studieneinstieg.
2. Vorhandensein einer bösartigen Erkrankung, die innerhalb der 2 Jahre vor Studienbeginn aktiv behandelt wurde (z. B. Strahlentherapie oder Chemotherapie) oder voraussichtlich während des Studienzeitraums (einschließlich Nachsorge) behandelt werden muss, mit Ausnahme von Patienten mit Entfernung unkomplizierter Basalzellen Karzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, die an der Studie teilnehmen können.
3. Angeborene oder erworbene Immunschwäche (z. B. allgemeine variable Immunschwäche, Organtransplantation).
4. Klinisch signifikante Vitalzeichenmessungen oder EKG-Befunde, wie vom Prüfarzt bestimmt.

5. Klinisch signifikante anormale Labortestergebnisse, es sei denn, der Prüfarzt betrachtet sie als im Zusammenhang mit BP, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Hämoglobinspiegel < 10,0 g/dl
   • Leukozytenzahl < 3 x 103/μl
   • Lymphozytenzahl < 0,5 x 103/μl
   • Thrombozytenzahl <100 x 103/μl oder >1200 x 103/μl
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) >3 der oberen Normgrenze (ULN)
   • Alkalische Phosphatase >3 ULN
   • Serumkreatinin >2 ULN
6. Patienten mit leichtem, rezidiviertem oder refraktärem bullösem Pemphigoid. Leichte Erkrankung, definiert durch die durchschnittliche Anzahl neuer Läsionen, die im Laufe von 3 Tagen aufgetreten sind, wie vom Prüfarzt oder überweisenden Arzt bestimmt, wie folgt: ≤ 1 Bulla oder < 5 Urtikaria-Plaques.
7. Begleitende Hauterkrankungen, die eine körperliche Beurteilung des bullösen Pemphigoids verhindern.
8. Aktive oder kürzlich aufgetretene klinisch signifikante Infektion innerhalb von 1 Monat nach Studienbeginn.
9. Schwanger oder stillend oder geplant, während der Studie schwanger zu werden.
10. Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem (nicht zugelassenen) Prüfprodukt innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn.
11. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bertilimumab oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
12. Anwendung von Prednison oder anderen systemischen Steroiden (ausgenommen inhalative oder okulare Anwendung von Steroiden) innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn. (Begleitende orale Kortikosteroide, die als Teil des Studienprotokolls ab Tag 0 verabreicht werden, sind erlaubt). Anwendung von topischen Steroiden der Klasse 1 und 2 (wie Clobetasolpropionat-Creme, siehe Anhang D für weitere Anleitungen) innerhalb von 4 Wochen vor dem Ausgangswert. (Die Verwendung anderer topischer Steroide ist während der gesamten Studie nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt).
13. Behandlung mit Immunsuppressiva (z. B. Azathioprin, Methotrexat) innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn.
14. Behandlung mit Biologika (z. B. Etanercept, Adalimumab, Ustekinumab, Infliximab, intravenöses Ig) innerhalb von 4 Monaten nach Studienbeginn. Patienten, die Rituximab innerhalb von 1 Jahr nach Studienbeginn erhalten haben, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
15. Behandlung mit Makroliden oder Tetracyclinen innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn.
16. Innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn einen Impfstoff oder einen anderen Immunstimulator erhalten. Der Proband hat aktuelle klinische, radiologische oder labortechnische Hinweise auf eine aktive Mycobacterium tuberculosis (TB)-Infektion oder frühere Hinweise auf aktive TB, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht angemessen behandelt oder kontrolliert wurden und ein Reaktivierungsrisiko darstellen. Wenn nach Ansicht des Prüfarztes bei dem Patienten ein Risiko für latente TB besteht, sollte der Patient gegebenenfalls auf aktive/latente TB untersucht werden (z. PPD, QFT und/oder Thoraxröntgen).

18. Nachweis einer aktiven Erkrankung an Hepatitis B (HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv) oder Hepatitis C (HCV-Ak-positiv), CMV- (IgM-positiv) oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion (HIV1/2-Ak-positiv 19. Aktiver Missbrauch von Alkohol oder Drogen. 20. Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem unannehmbaren Risiko aussetzen würde, wenn er am Studienprotokoll teilnimmt.