Avaliação da Segurança, Eficácia e Efeito Farmacodinâmico do Bertilimumabe em Pacientes com Penfigóide Bolhoso

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres, ≥ 60 anos de idade.
2. Estado de desempenho de Karnofsky > 60%

3. Recém-diagnosticado, Penfigoide Bolhoso de acordo com os critérios diagnósticos padrão:

   • Apresentação clínica [2]
   • Biópsia de pele de uma bolha recente mostrando fenda subepidérmica e um infiltrado inflamatório consistindo principalmente de eosinófilos
   • Estudos de imunofluorescência (IF) realizados em pele não envolvida coletada a aproximadamente 1 cm de distância de uma bolha recente mostrando deposição linear de IgG e/ou C3 ao longo da zona da membrana basal.
4. Penfigoide bolhoso moderado a extenso definido pelo número médio de novas bolhas e placas urticariformes que apareceram ao longo de 3 dias, conforme determinado pelo investigador ou médico de referência (doença moderada definida por > 1 e ≤ 10 novas bolhas diariamente e ≥ 5 urticariformes placas e doença extensa em >10 novas bolhas diariamente) [3].
5. Função cardíaca, renal e hepática adequada, conforme determinado pelo investigador e demonstrado por avaliações laboratoriais de triagem, medição de sinais vitais, registro de ECG e resultados de exames físicos.
6. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção eficaz de forma consistente durante todo o estudo (como contracepção hormonal ou duas formas de contracepção de barreira) e ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina de acordo com o cronograma de visitas. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorréia ou tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes.
7. Os homens devem ter feito uma vasectomia ou manifestado que não têm interesse em fertilidade no futuro.
8. Os homens férteis devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes consistentemente durante todo o estudo e por um período de quatro meses após o término da administração do medicamento do estudo.
9. Disposto e capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
10. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado voluntário por escrito ou consentimento informado por escrito de um representante legalmente autorizado com consentimento do paciente.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com condições médicas ou cirúrgicas graves na triagem ou no início do estudo, incluindo, entre outros, demência grave ou comprometimento mental, acidente vascular cerebral grave, insuficiência cardíaca grave, hipertensão arterial grave, renal grave ou descontrolada, hepática, hematológica, gastrointestinal, endócrina, pulmonar, cardíaca, neurológica, cerebral, psiquiátrica ou qualquer outra condição médica aguda ou crônica grave que possa aumentar o risco associado à participação/tratamento no estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para entrada de estudo.
2. Presença de qualquer malignidade que tenha estado sob tratamento ativo (por exemplo, radioterapia ou quimioterapia) nos 2 anos anteriores à linha de base ou que necessite de tratamento durante o período do estudo (incluindo acompanhamento), com exceção de pacientes com remoção de células basais não complicadas carcinoma ou carcinoma epidermóide cutâneo, que poderão participar do estudo.
3. Imunodeficiência congênita ou adquirida (por exemplo, imunodeficiência comum variável, transplante de órgãos).
4. Medições de sinais vitais clinicamente significativas ou achados de ECG, conforme determinado pelo investigador.

5. Resultados de testes laboratoriais anormais clinicamente significativos, a menos que considerados pelo investigador como relacionados à PA, incluindo, entre outros:

   • Nível de hemoglobina <10,0 g/dL
   • Contagem de glóbulos brancos < 3 x 103/μL
   • Contagem de linfócitos < 0,5 x 103/μL
   • Contagem de plaquetas <100 x 103/μL ou >1200 x 103/μL
   • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >3 o limite superior do normal (LSN)
   • Fosfatase alcalina >3 LSN
   • Creatinina sérica > 2 LSN
6. Pacientes com Penfigóide Bolhoso leve, recidivante ou refratário. Doença leve definida pelo número médio de novas lesões que apareceram ao longo de 3 dias, conforme determinado pelo investigador ou médico de referência, como segue: ≤ 1 bolha ou < 5 placas de urticária.
7. Condições de pele concomitantes que impedem a avaliação física do Penfigoide Bolhoso.
8. História ativa ou recente de infecção clinicamente significativa dentro de 1 mês do início do estudo.
9. Grávida ou amamentando, ou planejando engravidar durante o estudo.
10. Participação em um ensaio clínico de um produto experimental (não aprovado) dentro de 4 semanas da linha de base.
11. Hipersensibilidade conhecida ao bertilimumabe ou a qualquer um dos excipientes do medicamento.
12. Uso de prednisona ou outros esteróides sistêmicos (excluindo o uso inalatório ou ocular de esteróides) dentro de 4 semanas antes da linha de base. (Corticosteroides orais concomitantes administrados como parte do protocolo do estudo, a partir do dia 0, são permitidos). Uso de esteróides tópicos de classe 1 e 2 (como creme de propionato de clobetasol, consulte o Apêndice D para obter mais orientações) dentro de 4 semanas antes da linha de base. (O uso de outros esteróides tópicos é permitido durante todo o estudo, a critério do investigador).
13. Tratamento com imunossupressores (por exemplo, azatioprina, metotrexato) dentro de 4 semanas antes da linha de base.
14. Tratamento com biológicos (por exemplo, etanercepte, adalimumabe, ustequinumabe, infliximabe, Ig intravenosa) dentro de 4 meses da linha de base. Os pacientes que receberam rituximabe dentro de 1 ano da linha de base serão excluídos da participação no estudo.
15. Tratamento com macrolídeos ou tetraciclinas dentro de 4 semanas antes da linha de base.
16. Recebeu uma vacina ou outro imunoestimulador dentro de 4 semanas antes da linha de base. O sujeito tem evidência clínica, radiográfica ou laboratorial atual de infecção ativa por Mycobacterium tuberculosis (TB) ou evidência prévia de TB ativa que, na opinião do investigador, não foi adequadamente tratada ou controlada e que representa um risco de reativação. Se, na opinião do investigador, o paciente estiver em risco de TB latente, o paciente deve ser avaliado para TB ativa/latente, conforme aplicável (por exemplo, PPD, QFT e/ou radiografia de tórax).

18. Evidência de uma doença ativa de hepatite B (HBsAg positivo ou HBcAb positivo) ou hepatite C (HCV ab positivo), CMV (IgM positivo) ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (HIV1/2 Ab positivo 19. Abuso ativo de álcool ou drogas. 20. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco inaceitável se participasse do protocolo do estudo.