Evaluación de la seguridad, eficacia y efecto farmacodinámico de bertilimumab en pacientes con penfigoide ampolloso

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres, ≥ 60 años de edad.
2. Estado funcional de Karnofsky > 60 %

3. Penfigoide ampolloso recién diagnosticado según los criterios de diagnóstico estándar:

   • Presentación clínica [2]
   • Biopsia de piel de una ampolla fresca que muestra una hendidura subepidérmica y un infiltrado inflamatorio que consiste principalmente en eosinófilos
   • Estudios de inmunofluorescencia (IF) realizados en piel no afectada recolectada aproximadamente a 1 cm de una ampolla fresca que muestran depósito lineal de IgG y/o C3 a lo largo de la zona de la membrana basal.
4. Penfigoide ampolloso de moderado a extenso definido por el número medio de ampollas nuevas y placas de urticaria que han aparecido en el transcurso de 3 días según lo determine el investigador o el médico remitente (enfermedad moderada definida por > 1 y ≤ 10 ampollas nuevas por día y ≥ 5 ampollas de urticaria) placas y enfermedad extensa por más de 10 ampollas nuevas al día) [3].
5. Función cardíaca, renal y hepática adecuada según lo determinado por el investigador y demostrado mediante evaluaciones de laboratorio de detección, medición de signos vitales, registro de ECG y resultados del examen físico.
6. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos de manera constante durante todo el estudio (como anticonceptivos hormonales o dos formas de anticonceptivos de barrera) y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa según el programa de visitas. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes.
7. Los hombres deben haberse realizado una vasectomía o haber expresado que no tienen interés en la fertilidad en el futuro.
8. Los hombres fértiles deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo eficaz de manera constante durante todo el estudio y durante un período de cuatro meses después de finalizar la administración del fármaco del estudio.
9. Dispuesto y capaz de cumplir con el programa de visitas de estudio y otros requisitos del protocolo.
10. Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado voluntario por escrito o un consentimiento informado por escrito de un representante legalmente autorizado con el consentimiento del paciente.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con afecciones médicas o quirúrgicas graves en la selección o al inicio del estudio, incluidas, entre otras, demencia grave o deterioro mental, accidente cerebrovascular grave, insuficiencia cardíaca grave, hipertensión arterial grave, problemas renales, hepáticos, hematológicos, gastrointestinales, endocrinos, pulmonares graves o no controlados. cardíaca, neurológica, cerebral, psiquiátrica o cualquier otra afección médica aguda o crónica grave que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación/tratamiento del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, haría que el paciente no sea apropiado para ingreso al estudio.
2. Presencia de cualquier tumor maligno que haya estado bajo tratamiento activo (p. ej., radioterapia o quimioterapia) dentro de los 2 años anteriores al inicio o que se prevé que requiera tratamiento durante el período de estudio (incluido el seguimiento), con la excepción de los pacientes con extirpación de células basales sin complicaciones. carcinoma o carcinoma cutáneo de células escamosas, que pueden participar en el estudio.
3. Inmunodeficiencia congénita o adquirida (p. ej., inmunodeficiencia común variable, trasplante de órganos).
4. Mediciones clínicamente significativas de signos vitales o hallazgos de ECG según lo determine el investigador.

5. Resultados de pruebas de laboratorio anormales clínicamente significativos, a menos que el investigador los considere relacionados con la PA, incluidos, entre otros, los siguientes:

   • Nivel de hemoglobina <10,0 g/dL
   • Recuento de glóbulos blancos < 3 x 103/μL
   • Recuento de linfocitos < 0,5 x 103/μL
   • Recuento de plaquetas <100 x 103/μL o >1200 x 103/μL
   • Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >3 del límite superior de lo normal (ULN)
   • Fosfatasa alcalina >3 LSN
   • Creatinina sérica >2 ULN
6. Pacientes con penfigoide ampolloso leve, recidivante o refractario. Enfermedad leve definida por el número medio de lesiones nuevas que han aparecido en el transcurso de 3 días según lo determine el investigador o el médico remitente, de la siguiente manera: ≤ 1 bulla o < 5 placas de urticaria.
7. Afecciones cutáneas concomitantes que impiden la evaluación física del penfigoide ampolloso.
8. Antecedentes activos o recientes de infección clínicamente significativa en el mes anterior al inicio.
9. Embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada durante el estudio.
10. Participación en un ensayo clínico de un producto en investigación (no aprobado) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio.
11. Hipersensibilidad conocida al bertilimumab o a alguno de los excipientes del fármaco.
12. Uso de prednisona u otros esteroides sistémicos (excluyendo el uso de esteroides inhalados u oculares) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio. (Se permiten los corticosteroides orales concomitantes administrados como parte del protocolo del estudio, desde el día 0 en adelante). Uso de esteroides tópicos de clase 1 y 2 (como la crema de propionato de clobetasol, consulte el Apéndice D para obtener más orientación) dentro de las 4 semanas anteriores a la línea de base. (Se permite el uso de otros esteroides tópicos durante todo el estudio a discreción del investigador).
13. Tratamiento con inmunosupresores (p. ej., azatioprina, metotrexato) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio.
14. Tratamiento con productos biológicos (p. ej., etanercept, adalimumab, ustekinumab, infliximab, Ig intravenosa) dentro de los 4 meses posteriores al inicio. Se excluirá de la participación en el estudio a los pacientes que hayan recibido rituximab en el plazo de 1 año desde el inicio.
15. Tratamiento con macrólidos o tetraciclinas en las 4 semanas anteriores al inicio.
16. Recibió una vacuna u otro inmunoestimulador dentro de las 4 semanas anteriores a la línea de base. El sujeto tiene evidencia clínica, radiográfica o de laboratorio actual de infección activa por Mycobacterium tuberculosis (TB) o evidencia previa de TB activa que, en opinión del investigador, no ha sido tratada o controlada adecuadamente y que representa un riesgo de reactivación. Si, en opinión del investigador, el paciente tiene riesgo de TB latente, se debe evaluar al paciente para detectar TB activa/latente, según corresponda (p. PPD, QFT y/o radiografía de tórax).

18. Evidencia de una enfermedad activa de hepatitis B (HBsAg positivo o HBcAb positivo) o hepatitis C (VHC ab positivo), CMV (IgM positivo) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (VIH1/2 Ab positivo 19. Abuso activo de alcohol o drogas. 20 Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, pondría al paciente en un riesgo inaceptable si participara en el protocolo del estudio.