Een multicenter onderzoek naar ibrutinib in combinatie met obinutuzumab versus chloorambucil in combinatie met obinutuzumab bij patiënten met niet eerder behandelde chronische lymfatische leukemie (CLL) of klein lymfocytisch lymfoom (SLL)
27 augustus 2020 bijgewerkt door: Pharmacyclics LLC.
Een gerandomiseerde, multicenter, open-label, fase 3-studie van de Bruton's tyrosinekinaseremmer Ibrutinib in combinatie met Obinutuzumab versus chloorambucil in combinatie met Obinutuzumab bij proefpersonen met nog niet eerder behandelde chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom
Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de werkzaamheid van ibrutinib in combinatie met obinutuzumab in vergelijking met chloorambucil in combinatie met obinutuzumab op basis van de beoordeling door de Independent Review Committee (IRC) van progressievrije overleving (PFS).
De werkzaamheid zal worden beoordeeld volgens de criteria van de International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukeemia (IWCLL) uit 2008, met de aanpassing voor behandelingsgerelateerde lymfocytose, bij proefpersonen met niet eerder behandelde CLL of SLL.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Interventie / Behandeling
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
229
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Queensland
-
Woolloongabba, Queensland, Australië
- Site Reference ID/Investigator #0503
-
-
South Australia
-
Adelaide, South Australia, Australië
- Site Reference ID/Investigator# 0650
-
-
Victoria
-
Ballarat, Victoria, Australië
- Site Reference ID/Investigator# 0888
-
Box Hill, Victoria, Australië
- Site Reference ID/Investigator# 0193
-
Fitzroy, Victoria, Australië
- Site Reference ID/Investigator# 0633
-
Heidelberg, Victoria, Australië
- Site Reference ID/Investigator# 0170
-
-
-
-
-
Leuven, België
- Site Reference ID/Investigator# 0559
-
Turnhout, België
- Site Reference ID/Investigator# 0850
-
-
-
-
Alberta
-
Edmonton, Alberta, Canada
- Site Reference ID/Investigator# 018
-
-
-
-
Gironde
-
Pessac cedex, Gironde, Frankrijk
- Site Reference ID/Investigator# 0769
-
-
Loire Atlantique
-
Nantes cedex 1, Loire Atlantique, Frankrijk
- Site Reference ID/Investigator# 0520
-
-
Meurthe Et Moselle
-
Vandoeuvre les Nancy, Meurthe Et Moselle, Frankrijk
- Site Reference ID/Investigator# 0775
-
-
Pyrenees Atlantiques
-
Bayonne, Pyrenees Atlantiques, Frankrijk
- Site Reference ID/Investigator# 0855
-
-
-
-
-
Haifa, Israël
- Site Reference ID/Investigator# 0573
-
Jerusalem, Israël
- Site Reference ID/Investigator# 0577
-
Jerusalem, Israël
- Site Reference ID/Investigator# 0579
-
Petach Tikva, Israël
- Site Reference ID/Investigator# 0575
-
Tel Aviv, Israël
- Site Reference ID/Investigator# 0856
-
Zerifin, Israël
- Site Reference ID/Investigator# 0875
-
-
-
-
-
Firenze, Italië
- Site Reference ID/Investigator# 0860
-
Milano, Italië
- Site Reference ID/Investigator# 0523
-
Milano, Italië
- Site Reference ID/Investigator# 0581
-
Milano, Italië
- Site Reference ID/Investigator# 0584
-
Modena, Italië
- Site Reference ID/Investigator# 0524
-
Novara, Italië
- Site Reference ID/Investigator# 0582
-
Roma, Italië
- Site Reference ID/Investigator# 0732
-
Siena, Italië
- Site Reference ID/Investigator# 0859
-
-
-
-
-
Ankara, Kalkoen
- Site Reference ID/Investigator# 0608
-
Ankara, Kalkoen
- Site Reference ID/Investigator# 606
-
Denizli, Kalkoen
- Site Reference ID/Investigator# 0889
-
Izmir, Kalkoen
- Site Reference ID/Investigator# 0601
-
Samsun, Kalkoen
- Site Reference ID/Investigator# 0866
-
-
Nisantasi
-
Istanbul, Nisantasi, Kalkoen
- Site Reference ID/Investigator# 0678
-
-
-
-
-
Auckland, Nieuw-Zeeland
- Site Reference ID/Investigator# 0663
-
Auckland, Nieuw-Zeeland
- Site Reference ID/Investigator# 662
-
Hamilton, Nieuw-Zeeland
- Site Reference ID/Investigator# 0586
-
-
-
-
-
Linz, Oostenrijk
- Site Reference ID/Investigator# 0352
-
Salzburg, Oostenrijk
- Site Reference ID/Investigator# 0869
-
-
-
-
-
Brzozow, Polen
- Site Reference ID/Investigator# 0592
-
Lodz, Polen
- Site Reference ID/Investigator# 0531
-
-
-
-
-
Nizhniy Novgorod, Russische Federatie
- Site Reference ID/Investigator# 0708
-
Ryazan, Russische Federatie
- Site Reference ID/Investigator# 0707
-
Saint-Petersburg, Russische Federatie
- Site Reference ID/Investigator# 0881
-
St. Petersburg, Russische Federatie
- Site Reference ID/Investigator# 710
-
Yaroslavl, Russische Federatie
- Site Reference ID/Investigator# 304
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanje
- Site Reference ID/Investigator# 0533
-
Barcelona, Spanje
- Site Reference ID/Investigator# 0534
-
Barcelona, Spanje
- Site Reference ID/Investigator# 0535
-
Madrid, Spanje
- Site Reference ID/Investigator# 0537
-
Madrid, Spanje
- Site Reference ID/Investigator# 0864
-
Madrid, Spanje
- Site Reference ID/Investigator# 0874
-
Salamanca, Spanje
- Site Reference ID/Investigator# 0790
-
-
Madrid
-
L'Hospitalet de Llobregat, Madrid, Spanje
- Site Reference ID/Investigator# 0604
-
Majadahonda, Madrid, Spanje
- Site Reference ID/Investigator# 0536
-
-
-
-
-
Hradec Kralove, Tsjechië
- Site Reference ID/Investigator# 0564
-
Praha 10, Tsjechië
- Site Reference ID/Investigator# 0854
-
-
-
-
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Site Reference ID/Investigator# 0365
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Site Reference ID/Investigator# 0543
-
-
Essex
-
Harlow, Essex, Verenigd Koninkrijk
- Site Reference ID/Investigator# 0867
-
-
-
-
California
-
La Jolla, California, Verenigde Staten
- Site Reference ID/Investigator# 0241
-
-
Florida
-
Fort Myers, Florida, Verenigde Staten
- Site Reference ID/Investigator# 0844
-
West Palm Beach, Florida, Verenigde Staten
- Site Reference ID/Investigator# 0763
-
-
Kentucky
-
Louisville, Kentucky, Verenigde Staten
- Site Reference ID/Investigator# 071
-
-
Nevada
-
Las Vegas, Nevada, Verenigde Staten
- Site Reference ID/Investigator# 0712
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten
- Site Reference ID/Investigator# 0845
-
-
Tennessee
-
Chattanooga, Tennessee, Verenigde Staten
- Site Reference ID/Investigator# 0868
-
Nashville, Tennessee, Verenigde Staten
- Site Reference ID/Investigator# 0123
-
-
-
-
-
Borås, Zweden
- Site Reference ID/Investigator# 0870
-
Luleå, Zweden
- Site Reference ID/Investigator# 0865
-
Lund, Zweden
- Site Reference ID/Investigator# 0631
-
Stockholm, Zweden
- Site Reference ID/Investigator# 0632
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Ziektegerelateerd:
- Diagnose van CLL/SLL die voldoet aan de diagnostische criteria van IWCLL.
Leeftijd 65 jaar en ouder OF indien jonger dan 65 jaar, moet aan ten minste een van de volgende criteria voldoen:
- Cumulatieve Illness Rating Score (CIRS) >6
- Creatinineklaring geschat <70 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
- Del 17p door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of TP53-mutatie door polymerasekettingreactie (PCR) of Next Generation Sequencing
Actieve ziekte die aan ten minste 1 van de volgende IWCLL-criteria voldoet om behandeling te vereisen:
- Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede en trombocytopenie
- Massale, progressieve of symptomatische splenomegalie
- Massieve knooppunten (minstens 10 cm langste diameter), of progressieve of symptomatische lymfadenopathie.
- Progressieve lymfocytose met een toename van meer dan 50 procent over een periode van 2 maanden of een lymfocytenverdubbelingstijd (LDT) van <6 maanden. LDT kan worden verkregen door lineaire regressie-extrapolatie van het absolute aantal lymfocyten, verkregen met tussenpozen van 2 weken gedurende een observatieperiode van 2 tot 3 maanden. Bij patiënten met initiële bloedlymfocytentellingen van <30.000/µL mag LDT niet worden gebruikt als een enkele parameter om de indicatie voor behandeling te bepalen. Bovendien moeten andere factoren dan CLL die bijdragen aan lymfocytose of lymfadenopathie (bijv. infecties) worden uitgesloten.
- Auto-immune hemolytische anemie en/of immuuntrombocytopenie die slecht reageert op corticosteroïden of andere standaardtherapie.
- Auto-immuun hemolytische anemie wordt gedefinieerd door ten minste één marker van hemolyse (indirect bilirubine boven de bovengrens van normaal (ULN) niet te wijten aan leverziekte, verhoogd lactaatdehydrogenase (boven ULN) zonder alternatieve etiologie, of verhoogde absolute reticulocytose (boven ULN) of beenmergerytropoëse bij afwezigheid van bloeding EN ten minste één marker direct of indirect auto-immuunmechanisme (positieve directe antiglobuline voor immunoglobuline G [IgG] of C3d, koude agglutininen).
- Immuuntrombocytopenie wordt gedefinieerd door bloedplaatjes ≤100.000/µL en verhoogde megakaryocyten bij het beenmergonderzoek.
- Constitutionele symptomen, gedefinieerd als een of meer van de volgende ziektegerelateerde symptomen of tekenen, gedocumenteerd in het dossier van de patiënt voorafgaand aan randomisatie:
- onbedoeld gewichtsverlies >10 procent binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
- aanzienlijke vermoeidheid (onvermogen om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren).
- koorts > 100,5°F of 38,0°C gedurende 2 of meer weken voorafgaand aan de screening zonder bewijs van infectie.
- nachtelijk zweten gedurende meer dan 1 maand voorafgaand aan de screening zonder bewijs van infectie.
Meetbare klierziekte door computertomografie (CT), gedefinieerd als ten minste 1 lymfeklier > 1,5 cm in de langste diameter op een plaats die niet eerder is bestraald. Een bestraalde laesie kan alleen worden beoordeeld op meetbare ziekte als er gedocumenteerde progressie in die laesie is sinds het beëindigen van de radiotherapie.
Laboratorium
- Adequate hematologische functie onafhankelijk van transfusie en groeifactorondersteuning gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan screening en randomisatie.
- Adequate lever- en nierfunctie
- Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2.
Uitsluitingscriteria:
- Elke voorafgaande behandeling van CLL of SLL
- Bewijs van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij de primaire ziekte van CLL/SLL
Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve:
- Maligniteiten behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende ≥3 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en die volgens de behandelend arts een laag risico op herhaling hebben.
- Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of idiopathische trombocytopenische purpura
- Bekende of vermoedelijke geschiedenis van Richters transformatie.
- Gelijktijdige toediening van> 20 mg / dag prednison binnen 7 dagen na randomisatie, tenzij geïndiceerd voor profylaxe of behandeling van allergische reacties (bijv. Contrastmiddel)
- Bekende overgevoeligheid voor een of meer onderzoeksgeneesmiddelen
- Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
- Elke ongecontroleerde actieve systemische infectie of een infectie die systemische behandeling vereist en die ≤ 7 dagen voor randomisatie voltooid was.
- Bekende bloedingsstoornissen of hemofilie.
- Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
- Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
- Grote operatie binnen 4 weken na randomisatie.
- Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of stoornis van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen.
- Momenteel actieve, klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, zoals ongecontroleerde aritmie of congestief hartfalen van klasse 3 of 4 of een voorgeschiedenis van myocardinfarct, instabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
- Niet in staat zijn capsules door te slikken of malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, of resectie van de maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
- Gelijktijdig gebruik van warfarine of andere vitamine K-antagonisten.
- Vereist behandeling met een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer.
- Borstvoeding gevend of zwanger
- Niet willen of kunnen deelnemen aan alle verplichte studieevaluaties en procedures.
- Niet in staat om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en om een ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier (ICF) en toestemming om beschermde gezondheidsinformatie te gebruiken te verstrekken (in overeenstemming met nationale en lokale privacyregelgeving).
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: IBR + OB
Ibrutinib (IBR) oraal toegediend in een dosis van 420 mg/dag tot progressieve ziekte of onaanvaardbare toxiciteit.
Intraveneus obinutuzumab (OB) toegediend op dag 1 en 2 (100 mg op dag 1 en 900 mg op dag 2), 1000 mg op dag 8 en 15 van cyclus 1 en 1000 mg op dag 1 van elke cyclus tot 6 cycli of tot progressieve ziekte of onaanvaardbare toxiciteit.
|
Ibrutinib wordt geleverd als harde gelatinecapsules van 140 mg voor orale (PO) toediening.
Obinutuzumab wordt geleverd als 1000 mg/40 ml oplossing in een injectieflacon voor eenmalig gebruik voor intraveneuze (IV) toediening
|
|
Experimenteel: CLB + OB
Chloorambucil (CLB) oraal toegediend in een dosis van 0,5 mg/kg lichaamsgewicht tot een totaal van 6 cycli op dag 1 en 15 van elke cyclus of tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Intraveneus obinutuzumab gegeven op dag 1 en 2 (100 mg op dag 1 en 900 mg op dag 2), 1000 mg op dag 8 en 15 van cyclus 1 en 1000 mg op dag 1 van elke cyclus tot 6 cycli of tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. |
Obinutuzumab wordt geleverd als 1000 mg/40 ml oplossing in een injectieflacon voor eenmalig gebruik voor intraveneuze (IV) toediening
Chloorambucil wordt geleverd als filmomhulde tabletten van 2 mg voor orale (PO) toediening
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Primaire analyse: progressievrije overleving (PFS) op basis van de beoordeling van de onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC) - Kaplan Meier mijlpaalschattingen op maand 30
Tijdsspanne: Maand 30 (de mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse [afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018]).
|
PFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de eerste IRC-bevestigde ziekteprogressie (PD) of de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, ongeacht het gebruik van daaropvolgende antineoplastische therapie voorafgaand aan gedocumenteerde PD of overlijden. Beoordeling van PD werd uitgevoerd in overeenstemming met de criteria van de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukeemia (IWCLL) 2008 (Halleck et al) met de wijziging dat behandelingsgerelateerde lymfocytose bij afwezigheid van andere tekenen of symptomen van ziekteprogressie niet als progressieve ziekte werd beschouwd. De primaire analyse werd uitgevoerd na het observeren van 94 PFS-gebeurtenissen zoals vooraf gespecificeerd in het onderzoeksprotocol. Aangezien de mediane PFS niet werd bereikt in de experimentele (IBR+OB)-arm op het moment van de analyse, schatte Kaplan Meier het PFS-percentage na 30 maanden (dat wil zeggen het geschatte percentage deelnemers met progressievrije overleving na 30 maanden). 30) komen aan bod. |
Maand 30 (de mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse [afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018]).
|
|
Definitieve analyse: PFS gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker - Kaplan Meier mijlpaalschattingen in maand 48
Tijdsspanne: Maand 48 (de mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse [afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019]).
|
PFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de eerste door de onderzoeker bevestigde PD of de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, ongeacht het gebruik van daaropvolgende antineoplastische therapie voorafgaand aan gedocumenteerde PD of overlijden. Beoordeling van PD werd uitgevoerd in overeenstemming met de criteria van de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukeemia (IWCLL) 2008 (Halleck et al) met de wijziging dat behandelingsgerelateerde lymfocytose bij afwezigheid van andere tekenen of symptomen van ziekteprogressie niet als progressieve ziekte werd beschouwd. Aangezien de mediane PFS niet werd bereikt in de experimentele (IBR+OB)-arm op het moment van de analyse, schatte Kaplan Meier het PFS-percentage na 48 maanden (dat wil zeggen het geschatte percentage deelnemers met progressievrije overleving na 48 maanden). 48) komen aan bod. |
Maand 48 (de mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse [afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019]).
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Primaire analyse: PFS in subpopulatie met hoog risico (del17p/TP53-mutatie/Del 11q) op basis van IRC-beoordeling - Kaplan Meier mijlpaalschattingen op maand 30
Tijdsspanne: Maand 30 (de mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse [afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018]).
|
PFS werd geanalyseerd binnen de subpopulatie met een hoog risico van deelnemers met del17p- of TP53-mutatie of del 11q bij aanvang volgens de resultaten van het centrale laboratorium. PFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de eerste door IRC bevestigde PD of de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, ongeacht het gebruik van daaropvolgende antineoplastische therapie voorafgaand aan gedocumenteerde PD of overlijden. Beoordeling van PD werd uitgevoerd in overeenstemming met de IWCLL 2008-criteria (Halleck et al) met de wijziging dat behandelingsgerelateerde lymfocytose in afwezigheid van andere tekenen of symptomen van PD niet als progressieve ziekte werd beschouwd. Aangezien de mediane PFS niet werd bereikt in de experimentele (IBR+OB)-arm op het moment van de analyse, schatte Kaplan Meier het PFS-percentage na 30 maanden (dat wil zeggen het geschatte percentage deelnemers met progressievrije overleving na 30 maanden). 30) komen aan bod. |
Maand 30 (de mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse [afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018]).
|
|
Primaire analyse: snelheid van aanhoudende hemoglobineverbetering
Tijdsspanne: De mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse (afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018).
|
Percentage deelnemers met aanhoudende hemoglobineverbetering, gedefinieerd als hemoglobinetoename van ≥ 2 g/dl continu gedurende ≥ 56 dagen ten opzichte van de uitgangswaarde zonder bloedtransfusies of groeifactoren.
|
De mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse (afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018).
|
|
Primaire analyse: percentage minimale residuele ziekte (MRD)-negatieve respons
Tijdsspanne: De mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse (afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018).
|
Percentage deelnemers dat een MRD-negatieve respons bereikte, gedefinieerd als < 1 CLL-cel per 10.000 leukocyten zoals beoordeeld door middel van flowcytometrie van een beenmergaspiraat per centraal laboratorium.
MRD-monsters werden verzameld vóór aanvang van de daaropvolgende antineoplastische behandeling en de MRD-status werd binnen 5 dagen na de verzameldatum door het centrale laboratorium gerapporteerd.
Deelnemers met ontbrekende MRD-gegevens werden beschouwd als non-responders.
|
De mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse (afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018).
|
|
Primaire analyse: algemeen responspercentage (ORR) op basis van IRC-beoordeling
Tijdsspanne: De mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse (afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018).
|
ORR, gedefinieerd als het percentage deelnemers dat een beste algehele respons behaalt van protocolgespecificeerde complete respons (CR), CR met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi), nodulaire partiële respons (nPR) of partiële respons (PR) per IRC-beoordeling op of voorafgaand aan de start van de daaropvolgende antineoplastische therapie.
Beoordeling van de respons omvatte lichamelijk onderzoek, radiografische beeldvorming en evaluatie van bloed en merg (indien van toepassing), beoordeeld in overeenstemming met de IWCLL 2008-criteria (Halleck et al).
CR, CRi, nPR en PR vereisten bevestiging met 2 opeenvolgende beoordelingen die ten minste 56 dagen uit elkaar lagen en geen gebruik van bloedondersteunend product en/of groeifactor gedurende deze periode.
Kaplan-Meier schatting.
|
De mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse (afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018).
|
|
Primaire analyse: totale overleving (OS) - Kaplan Meier mijlpaalschattingen op maand 30
Tijdsspanne: Maand 30 (de mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse [afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018]).
|
OS, gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. Alle sterfgevallen die op het moment van de analyse werden waargenomen, werden als gebeurtenissen beschouwd. Voor deelnemers waarvan niet bekend was dat ze overleden waren op het moment van de analyse, werden OS-gegevens gecensureerd op de datum die voor het laatst levend bekend was. Aangezien de mediane OS op het moment van de analyse in geen van beide behandelingsarmen werd bereikt, worden Kaplan Meier mijlpaalschattingen van het OS-percentage (dat wil zeggen het geschatte percentage deelnemers dat nog in leven is op maand 30 [primaire analyse]) gepresenteerd. |
Maand 30 (de mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse [afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018]).
|
|
Primaire analyse: Percentage van graad ≥ 3 of ernstige infusiegerelateerde reacties (IRR) Bijwerkingen
Tijdsspanne: De mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse (afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018).
|
Percentage deelnemers dat graad ≥ 3 (ernstig of levensbedreigend) of ernstige IRR-bijwerkingen ondervond die begonnen op de dag van een obinutuzumab-infusie en werden beoordeeld als gerelateerd of mogelijk gerelateerd aan obinutuzumab.
Categorieën omvatten die gebeurtenissen met de voorkeursterm IRR van het Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) en die gebeurtenissen die behoren tot de aangepaste gestandaardiseerde MedDRA-query (SMQ) voor IRR.
|
De mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse (afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018).
|
|
Primaire analyse: snelheid van aanhoudende bloedplaatjesverbetering
Tijdsspanne: De mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse (afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018).
|
Percentage deelnemers met een stijging van het aantal bloedplaatjes met ≥ 50% ten opzichte van de uitgangswaarde gedurende ≥ 56 dagen zonder bloedtransfusie of groeifactoren.
|
De mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse (afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018).
|
|
Primaire analyse: snelheid van klinisch betekenisvolle verbetering in Europese organisatie voor onderzoek en behandeling van kanker Vragenlijst over levenskwaliteit EuroQol Five-Dimension (EQ-5D-5L)
Tijdsspanne: De mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse (afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018).
|
Percentage deelnemers met EQ-5D-5L utiliteitsscore toename ≥ 0,08 punten ten opzichte van baseline bij of voorafgaand aan de start van daaropvolgende antineoplastische therapie.
De EQ-5D-5L is een gestandaardiseerd niet-ziektespecifiek instrument voor het beschrijven en waarderen van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, bestaande uit 5 dimensies van gezondheid (mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, pijn/ongemak en angst/depressie) om beschrijf de huidige gezondheidstoestand van de deelnemer.
Elke dimensie bestaat uit 5 niveaus met bijbehorende numerieke scores, waarbij 1 staat voor geen problemen en 5 voor extreme problemen.
Een unieke EQ-5D-5L gezondheidstoestand wordt gedefinieerd door de numerieke niveauscores voor elk van de 5 dimensies te combineren en de totale score wordt genormaliseerd van -0,594 tot 1.000, waarbij hogere scores een betere gezondheidstoestand vertegenwoordigen.
Een toename van de EQ-5D-5L totaalscore wijst op verbetering.
Van deelnemers met ontbrekende EQ-5D-5L-gegevens werd aangenomen dat ze geen klinisch relevante verbetering bereikten.
|
De mediane follow-uptijd was 31,3 maanden op het moment van de primaire analyse (afsluitdatum gegevens: 26 maart 2018).
|
|
Definitieve analyse: PFS in populatie met hoog risico (del17p/TP53-mutatie/Del 11q/ongemuteerde variabele regio van de zware keten van immunoglobuline [IGHV]) op basis van de beoordeling door de onderzoeker - Kaplan Meier-oriëntatiepuntschattingen in maand 48
Tijdsspanne: Maand 48 (de mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse [afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019]).
|
PFS werd geanalyseerd binnen de hoogrisicopopulatie van deelnemers met del17p- of TP53-mutatie of del 11q of IGHV ongemuteerd bij baseline per centrale laboratoriumresultaten. PFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de eerste door de onderzoeker bevestigde PD of de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, ongeacht het gebruik van daaropvolgende antineoplastische therapie voorafgaand aan gedocumenteerde PD of overlijden. Beoordeling van PD werd uitgevoerd in overeenstemming met de IWCLL 2008-criteria (Halleck et al) met de wijziging dat behandelingsgerelateerde lymfocytose in afwezigheid van andere tekenen of symptomen van PD niet als progressieve ziekte werd beschouwd. Aangezien de mediane PFS niet werd bereikt in de experimentele (IBR+OB)-arm op het moment van de analyse, schatte Kaplan Meier het PFS-percentage na 48 maanden (dat wil zeggen het geschatte percentage deelnemers met progressievrije overleving na 48 maanden). 48) komen aan bod. |
Maand 48 (de mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse [afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019]).
|
|
Eindanalyse: snelheid van aanhoudende hemoglobineverbetering
Tijdsspanne: De mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse (afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019).
|
Percentage deelnemers met aanhoudende hemoglobineverbetering, gedefinieerd als hemoglobinetoename van ≥ 2 g/dl continu gedurende ≥ 56 dagen ten opzichte van de uitgangswaarde zonder bloedtransfusies of groeifactoren.
|
De mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse (afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019).
|
|
Eindanalyse: percentage minimale resterende ziekte (MRD) - negatieve respons
Tijdsspanne: De mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse (afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019).
|
Percentage deelnemers dat een MRD-negatieve respons bereikte, gedefinieerd als < 1 CLL-cel per 10.000 leukocyten zoals beoordeeld door middel van flowcytometrie van een beenmergaspiraat per centraal laboratorium.
MRD-monsters werden verzameld vóór aanvang van de daaropvolgende antineoplastische behandeling en de MRD-status werd binnen 5 dagen na de verzameldatum door het centrale laboratorium gerapporteerd.
Deelnemers met ontbrekende MRD-gegevens werden beschouwd als non-responders.
|
De mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse (afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019).
|
|
Definitieve analyse: ORR op basis van de beoordeling van de onderzoeker
Tijdsspanne: De mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse (afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019).
|
ORR, gedefinieerd als het percentage deelnemers dat een beste algehele respons bereikt van protocol-gespecificeerde CR, CRi, nPR of PR per beoordeling door de onderzoeker bij of voorafgaand aan de start van daaropvolgende antineoplastische therapie.
Beoordeling van de respons omvatte lichamelijk onderzoek, radiografische beeldvorming en evaluatie van bloed en merg (indien van toepassing), beoordeeld in overeenstemming met de IWCLL 2008-criteria (Halleck et al).
CR, CRi, nPR en PR vereisten bevestiging met 2 opeenvolgende beoordelingen die ten minste 56 dagen uit elkaar lagen en geen gebruik van bloedondersteunend product en/of groeifactor gedurende deze periode.
Kaplan-Meier schatting.
|
De mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse (afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019).
|
|
Definitieve analyse: totale overleving (OS) - mijlpaalschattingen van Kaplan Meier in maand 48
Tijdsspanne: Maand 48 (de mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse [afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019]).
|
OS, gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. Alle sterfgevallen die op het moment van de analyse werden waargenomen, werden als gebeurtenissen beschouwd. Voor deelnemers waarvan niet bekend was dat ze overleden waren op het moment van de analyse, werden OS-gegevens gecensureerd op de datum die voor het laatst levend bekend was. Aangezien de mediane OS op het moment van de analyse in geen van beide behandelingsarmen werd bereikt, worden Kaplan Meier-puntschattingen van het OS-percentage (dat wil zeggen het geschatte percentage deelnemers dat nog in leven is op maand 48 [eindanalyse]) gepresenteerd. |
Maand 48 (de mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse [afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019]).
|
|
Eindanalyse: snelheid van aanhoudende bloedplaatjesverbetering
Tijdsspanne: De mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse (afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019).
|
Percentage deelnemers met een stijging van het aantal bloedplaatjes met ≥ 50% ten opzichte van de uitgangswaarde gedurende ≥ 56 dagen zonder bloedtransfusie of groeifactoren.
|
De mediane follow-uptijd was 44,6 maanden op het moment van de definitieve analyse (afsluitdatum gegevens: 17 oktober 2019).
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Lori Styles, Pharmacyclics LLC.
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Allan JN, Shanafelt T, Wiestner A, Moreno C, O'Brien SM, Li J, Krigsfeld G, Dean JP, Ahn IE. Long-term efficacy of first-line ibrutinib treatment for chronic lymphocytic leukaemia in patients with TP53 aberrations: a pooled analysis from four clinical trials. Br J Haematol. 2022 Feb;196(4):947-953. doi: 10.1111/bjh.17984. Epub 2021 Dec 5.
- Moreno C, Greil R, Demirkan F, Tedeschi A, Anz B, Larratt L, Simkovic M, Samoilova O, Novak J, Ben-Yehuda D, Strugov V, Gill D, Gribben JG, Hsu E, Lih CJ, Zhou C, Clow F, James DF, Styles L, Flinn IW. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):43-56. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30788-5. Epub 2018 Dec 3. Erratum In: Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):e10.
- Moreno C, Greil R, Demirkan F, Tedeschi A, Anz B, Larratt L, Simkovic M, Novak J, Strugov V, Gill D, Gribben JG, Kwei K, Dai S, Hsu E, Dean JP, Flinn IW. First-line treatment of chronic lymphocytic leukemia with ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab: final analysis of the randomized, phase III iLLUMINATE trial. Haematologica. 2022 Sep 1;107(9):2108-2120. doi: 10.3324/haematol.2021.279012.
- Burger JA, Robak T, Demirkan F, Bairey O, Moreno C, Simpson D, Munir T, Stevens DA, Dai S, Cheung LWK, Kwei K, Lal I, Hsu E, Kipps TJ, Tedeschi A. Up to 6.5 years (median 4 years) of follow-up of first-line ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma and high-risk genomic features: integrated analysis of two phase 3 studies. Leuk Lymphoma. 2022 Jun;63(6):1375-1386. doi: 10.1080/10428194.2021.2020779. Epub 2022 Jan 11.
- Greil R, Tedeschi A, Moreno C, Anz B, Larratt L, Simkovic M, Gill D, Gribben JG, Flinn IW, Wang Z, Cheung LWK, Nguyen AN, Zhou C, Styles L, Demirkan F. Pretreatment with ibrutinib reduces cytokine secretion and limits the risk of obinutuzumab-induced infusion-related reactions in patients with CLL: analysis from the iLLUMINATE study. Ann Hematol. 2021 Jul;100(7):1733-1742. doi: 10.1007/s00277-021-04536-6. Epub 2021 May 20.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
6 oktober 2014
Primaire voltooiing (Werkelijk)
26 maart 2018
Studie voltooiing (Werkelijk)
3 september 2019
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
1 oktober 2014
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
9 oktober 2014
Eerst geplaatst (Schatting)
15 oktober 2014
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
21 september 2020
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
27 augustus 2020
Laatst geverifieerd
1 augustus 2020
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Lymfatische ziekten
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Leukemie, B-cel
- Lymfoom
- Leukemie
- Leukemie, lymfatische, chronische, B-cel
- Leukemie, Lymfoïde
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Antineoplastische middelen
- Antineoplastische middelen, alkylering
- Alkyleringsmiddelen
- Antineoplastische middelen, immunologisch
- Obinutuzumab
- Chloorambucil
Andere studie-ID-nummers
- PCYC-1130-CA
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Ja
Beschrijving IPD-plan
Verzoeken om toegang tot gegevens van individuele deelnemers uit klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd door Pharmacyclics LLC, een AbbVie-bedrijf, kunnen worden ingediend via de Yale Open Data Access (YODA)-projectsite op de volgende link.
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .